נתרן פניל בוטיראט, חומצה 4- פנילבוטירית, נתרן 4- פניל בוטיראט.

בופניל (מיוצר  ע"י Ucyclyd), טריבוטיראט (מיוצר ע"י Triple Crown America)

פניל בוטיראט הינה טרום- תרופה של פניל- אצטט, חומצת שומן ארומטית. היא ניתנת במרשם לחולי סרטן, מחוץ לאינדיקציות. נתרן פניל בוטיראט מסווג ע"י ה- FDA כתרופה יתומה (תרופה שפותחה במיוחד למחלה נדירה, ושמיועדת לפחות מ- 200,000 איש) לטיפול בבעיות במעגל האוריאה (שתנן). כיום מספר מחקרים הינם בשלב 1 של הערכת יעילות פניל בוטיראט בלוקמיות וגידולים מוצקים עמידים לטיפול. פרסומים של מחקרי שלב 1 מעידים על דרגת רעילות נמוכה, ופעילות אפשרית בסרטנים אלו. בניסויים אלו מספר חולים חוו התייצבות של המחלה, למרות שלא נצפתה נסיגה של המחלה.

עדיין לא הוגדרו מיקומה בטיפול והמינונים האופטימליים, אך מנות פומיות עד ל- 36 גרם ליום, הראו רעילות מינימלית. תופעות לוואי מדווחות כוללות תשישות, קשיי עיכול, הקאות, בחילות, ריח גוף לא נעים, אנורקסיה, הפרעות במחזור החודשי, בצקת, פריחה בעור, היפוקלצמיה (חסר סידן בדם), רעילות לכבד ו- חמצת אבוביתית כילייתית (renal tubular acidosis). כל כדור של 500 מ"ג מכיל כ- 62 גרם של נתרן. מחקרים מצביעים על תפקיד אפשרי לפניל בוטיראט בטיפול בסרטנים עמידים לטיפול, אך נדרש  מחקר קליני נוסף.

•  טיפול בסרטן

• ציסטיק פיברוזיס

• אנמיה חרמשית

• תלסמיה

• הפרעות במעגל האוריאה

פניל בוטיראט הינה טרום- תרופה של פניל- אצטט, חומצת שומן ארומטית. בהפרעות של מעגל האוריאה, פניל אצטט מוריד או מנרמל רמות של אמוניום וגלוטמאט בסרום. בחולי תלסמיה ואנמיה חרמשית נצפה כי פניל בוטיראט והמטבוליטים שלו מעלים יצור של המוגלובין עוברי. מחקרים מעבדתיים מרמזים על כך שפניל בוטיראט גורם לתאים סרטניים לעצירת חלוקה (ציטוסטזיס), מעודד התמיינות ואפופטוזיס (הרס עצמי של התא- "התאבדות תאית") . מחקרים בבעלי חיים מצביעים על כך שפניל בוטיראט בשילוב עם חומצה רטינואית בעמדה ציס- 13, מעכב יצירת כלי דם (אנגיוגנזה) וגורם לאפופטוזיס של תאי סרטן ערמונית. מחקרים אחרים מראים כי פניל בוטיראט והמטבוליטים שלו עשו ויסות מעלה (upregulation)  של  מספר רב של גנים הקשורים לחילוף חומרים של שומן, דרך פקטורי שעתוק של פרוקסיזום אנושי, עיכבו פרנילציה של p21RAS, שגרם לעצירה של שלב G1 בחלוקת התא ואפופטוזיס בתאים מייאלואידים, ועשו ויסות מטה (down regulation) של Bcl-2 בתאי סרטן השד MCF7. מחקרים מעבדתיים עם תאי HT-29 של סרטן המעי הגס מצביעים על כך שפניל בוטיראט מוציא מפעולה NF-KB, מה שגורם להתאבדות תאית (אפופטוזיס)

לאחר מתן פומי, לטבליות פניל בוטיראט יש זמינות ביולוגית של בערך 80%. הפיזור של פניל בוטיראט הוא 0.3 ליטר לקילו. הריכוז המקסימלי (Cmax) עולה באופן ליניארי לאחר מנות פומיות של 18, 27, 36 גרם, עם רמות בדם של בערך 1670, 2327, 3508 ממול/ ליטר בהתאמה. לאחר מתן פומי או תוך ורידי, פניל בוטיראט מתפרק במהירות ע"י חמצון ביטא בכליות ובכבד, לפניל אצטט ופניל אצטיל- גלוטאמין, בהתאמה. זמן מחצית החיים הביולוגי הוא סביב שעה אחת לתרכובת האם, ובערך 1.8 ו- 2.8 שעות לפניל אצטט ופניל אציטל גלוטאמין, בהתאמה. מטבוליטים מפונים בעיקר ע"י הכליה.

כל טבליה של 500 מ"ג פניל בוטיראט מכילה כ- 62 מ"ג נתרן.

שכיחות- תשישות, קשיי עיכול, בחילות, הקאות, ריח גוף לא נעים, אנורקסיה, הפרעות במחזור החודשי ואי-קבלת ווסת (אמנוריאה).

מדווחות- היפוקלצמיה (חסר בסידן בדם), בצקת (ייתכן וקשור לתכולת הנתרן), פריחה עורית.

נדיר: רעילות כבדית (עליות באנזימי כבד- AST, ALT, פוספטזה בסיסית ובילירובין) וחמצת אבוביתית כילייתית (renal tubular acidosis).

יש לנטר את המדדים הבאים: תפקודי כבד, משקל גוף, לחץ דם, תפקודי כליה, רמות סידן בסרום, אלקטרוליטים בסרום, ספירת דם. ניטור מחזור הווסת.

הספרות הזמינה מורכבת רק ממחקרים שלב ראשון, המרמזים על בטיחות יחסית של מתן פומי ותוך ורידי של נתרן פניל בוטיראט בחולי סרטן.

מחקר שלב 1 של העלאת מינונים ב- 28 חולים עם גידולים מוצקים עמידים לטיפול, שקיבלו 9-45 גרם ליום של נתרן פניל בוטיראט. הרעילויות השכיחות ביותר היו קשיי עיכול דרגה 1-2 ותשישות. רעילויות תלויות מינון של בחילות, הקאות והיפוקלצמיה נראו במינון של 36 גרם ליום. לא דווח על נסיגה חלקית או מלאה בחולים שקיבלו פניל בוטיראט, אך ל- 7 מתוך 23 חולים שניתן היה להעריכם הייתה מחלה יציבה במשך 6 חודשים, בזמן השימוש בתרופה. הכותבים ממליצים על מינון של 27 גרם ליום במחקר שלב 2.

מחקר שלב 1 קליני ופרמקוקינטי של פניל בוטיראט תוך ורידי ב- 24 חולים עם גידולים מוצקים עמידים לטיפול. החולים טופלו בעירוי של 120 שעות, כל 21 יום, במינונים עולים מ- 150 עד 515 מ"ג/ק"ג/יום. רעילויות מגבילות מינון היו נוירו-קורטיקליות ונחוו ע"י 2 חולים במינון של 515 ו- 345 מ"ג/ק"ג/יום. תופעות הלוואי השכיחות ביותר היו תשישות ובחילות. 2 חולים נשארו על הטיפול עם מחלה יציבה קלינית למשך 168 יום, ו-3 חולים אחרים נשארו על הטיפול למשך 6 מחזורים, אך לא דווחו על תגובות שלמות.

1. Package Insert: Buphenyl®, sodium phenylbutyrate. Ucyclyd Pharma, Hunt Valley, MD, 1996.
2. Witzig TE, et al. Induction of apoptosis in malignant B cells by phenylbutyrate or phenylacetate in combination with chemotherapeutic agents. Clin Cancer Res 2000;6:681-92.
3. Gilbert J, et al. A phase I dose escalation and bioavailability study of oral sodium phenylbutyrate in patients with refractory solid tumor malignancies. Clin Cancer Res 2001;2292-300.
4. DiGiuseppe JA, et al. Phenylbutyrate-induced G1 arrest and apoptosis in myeloid leukemia cells: structure function analysis. Leukemia 1999;13:1243-53.
5. Pili R, et al. Combination of phenylbutyrate and 12-cis retinoic acid inhibits prostate tumor growth and angiogenesis. Cancer Res 2001;61:1477-85.
6. Feinman R, Clarke KO, Harrison LE. Phenylbutyrate-induced apoptosis is associated with inactivation of NF-kB in HT-29 colon cancer cells. Cancer Chemother Pharmacol 2002;49:27-34.
7. Carducci MA, et al. A Phase I clinical and pharmacological evaluation of sodium phenylbutyrate on an 120-h infusion schedule. Clin Cancer Res 2001;7:3047-55.