מלטונין הינו תוסף הורמונלי, בעיקר ממקור סינתתי, אך לעיתים מופק ממקורות מהחי. מטופלים משתמשים במלטונין על מנת לטפל בנדודי שינה, יעפת (ג'ט לג) ומחלות סרטן. מלטונין מיוצר בצורה אנדוגנית בבני אדם בבלוטת האצטרובל. מלטונין אקסוגני נספג בצורה לא טובה בבליעה, והוא עובר חילוף חומרים מהיר ע"י הכבד. מנגנון הפעולה המדויק אינו ידוע, אך מלטונין נחשב כשולט על השעון הביולוגי וכמסדיר שינה. מחקרים קליניים מרמזים על כך שמינונים של 0.3 עד 5 מ"ג כ- 30 דקות עד 4 שעות לפני השינה עשויים להפחית את משך ההירדמות ולשפר את איכות השינה. אך לפי ממצאים ממחקר-על, מלטונין איננו בעל השפעה משמעותית על הפרעות שינה משניות הקשורות לסיבות רפואיות, נוירולוגיות או הנגרמות מהתמכרות לחומרים ממכרים. מחקרים מן הזמן האחרון אודות שיפור השינה הפיקו תוצאות מעורבות. מלטונין מפגין השפעות נוגדות שגשוג על שורות תאי סרטן הן בניסויי מבחנה והן בניסויים בבעלי חיים. ניסויים קליניים אשר בדקו מלטונין כטיפול תרופתי יחיד ובשילוב עם תרופות אחרות בחולים עם גידולים מוצקים, מרמזים על שיפורים באיכות החיים והשרידות, ואף תועדו מספר מקרים של היעלמות טוטלית של המחלה. מלטונין יכול להפחית את תדירותם של התקפי מיגרנה. תגובות שליליות מדווחות הן נדירות, אך כוללות נמנום, כאבי ראש, מיעוט חום הגוף, גירודים, עוויתות בבטן, וקצב מהיר של הלב. מלטונין עלול ליצור אינטראקציה עם ניפדיפין (Procardia XL®), אשר גורם לעלייה בלחץ הדם וקצב הלב. מינון אופטימלי, משך הטיפול וההשפעה על מלטונין אנדוגני אינם ידועים, כך שיש צורך במחקרים נוספים.

• מחלת אלצהיימר
• אנטי-אייג'ינג
• טיפול בסרטן
• תופעות לוואי של כימותרפיה
• דיכאון
• תסמיני גמילה מתרופות
• HIV ואיידס
• נדודי שינה
• יעפת (ג'ט לג)
• טיפול למניעת מיגרנות
• תסמונת הפרעה אפקטיבית עונתית (SAD)

מלטונין הוא הורמון אינדולמין המיוצר באופן אנדוגני ומופרש ע"י בלוטת האצטרובל בבני אדם. הפרשה לילית מווסתת ע"י מנגנון השעון הביולוגי והחשיכה בלילה. מנגנון הפעולה המדויק שלו אינו ידוע, אך מלטונין נחשב כשולט על השעון הביולוגי ומסדיר שינה. באופן אירוני, מלטונין קשור בערות ופעילות בחיות לילה. ככל שרמות המלטונין עולות, מתרחשת ירידה בחום הגוף. הן קשישים והן מטופלים בדיכאון נוטים להיות בעלי רמות נמוכות של מלטונין. מלטונין נחשב כמחסל רדיקלים חופשיים פוטנטי, יוצר אינטראקציה עם cytosolic calmodulin, וממריץ ייצור IL-4 בתאי-T במוח העצם. ניסויי מבחנה וניסויים בבעלי חיים מרמזים על הפעלת השפעות נוגדות גידולים באמצעות פעילות אנטימיטוטית או פעילות מסדירת המערכת החיסונית. מחקרים במבחנה הראו שמלטונין הוא בעל השפעות נוגדות שגשוג על סרטן השד אנושי (HS578T) ומלנומה בעכברים (B16BL6, PG19). מלטונין מפחית את השגשוג של PC-3 ו- LNCaP בעכברים, אך אין לו השפעה על מות תאים מתוכנת.

מינונים של 1 עד 2000 מ"ג מלטונין אשר ניתן למתנדבים בריאים לא גרם לרעילות משמעותית. מתן מלטונין בהזרקה לווריד מציגה פרמקוקינטיקה מחלקתית אחת. הטבליות נספגות לאחר בליעה, אך נראה שהן עוברות מטבוליזם של מעבר ראשון. מלטונין עובר מטבוליזם מהיר בכבד ל- hydroxy metabolites, כנראה ע"י cytochrome P450 isoenzymes 1A2 and 2C19. ביו-זמינות אורלית מוערכת כ- 15% למרכיב האב. אלימינציה של מחצית החיים היא כ- 45 דקות, עם היעלמות מהגוף של כ- 10 שעות למינון של 3 מ"ג.

מלטונין עלול לגרום לנמנום; אין לנהוג או להפעיל מכונות עד שידועה ההשפעה של החומר.

מדווחות: נמנום, שינויים בתבניות השינה, שינויים במצב המנטלי, בלבול, קצב גבוה של הלב, הסמקה, גירוד, עוויתות בבטן, כאבי ראש, מיעוט חום בגוף.  

Nifedipine: נטילה צמודה של מלטונין וניפדיפין גרמה לעלייה בלחץ הדם וקצב הלב.

Fluvoxamine: עלול להגביר רמות מלטונין הנעות בחופשיות בפלזמה, הגורמת להרגעה.

Ghielmini M, et al. Double-blind randomized study on the myeloprotective effect of melatonin in combination with carboplatin and etoposide in advanced lung cancer. Br J Cancer 1999;80:1058-61.

מחקר לפני-ואחרי אקראי וכפול סמיות, העריך את ההשפעה של מתן תוסף 40 מ"ג מלטונין בבליעה על אינדכסים המטולוגיים. 20 מטופלים חולי סרטן ריאות שלא ניתן לנתח, אשר לא טופלו קודם לכן (16 מקרי סרטן תאים לא קטנים ו- 4 מקרי סרטן תאים קטנים) קיבלו שני מחזורים של carboplatin (AUC = 5, Calvert formula) ביום 1 ו- 150 מ"ג/מ"ר IV etoposide בימים 1-3 כל 4 שבועות. מלטונין או פלאצבו ניתנו פעם ביום, החל מיומיים לפני הכימותרפיה ובמשך 21 ימים רצוף. המטופלים התחלקו באופן אקראי וקיבלו מלטונין במחזור הראשון או השני. הגיל החציון של הקבוצה היה 60 שנה. ניתוח רב-משתני כולל גיל, מין, אבחון, שלב המחלה, מצב תפקודי, מינונים של carboplatin ו- etoposide וכן טיפול בו-זמני של מלטונין או פלאצבו, לא ציינו הבדל בין קבוצות הטיפול. לא דווחו השפעות שליליות משמעותיות ביחס למלטונין. Ghielmini ואחרים הסיקו ש- 40 מ"ג מלטונין הניטל דרך הפה לא שיפר את הסטטוס ההמטולוגי של מטופלים עם סרטן ריאות אשר קיבלו carboplatin ו- etoposide.

Lissoni P, et al. A phase II study of tamoxifen plus melatonin in metastatic solid tumour patients. Br J Cancer 1996:74:1466-8.

מחקר פתוח בדק טיפול ב- 20 מ"ג מלטונין ו- 20 מ"ג טמוקסיפן בחולים עם גידולים מטסטטיים מוצקים (לא סרטן השד או הערמונית). המטופלים לא הגיבו לטיפולים קודמים, היו במצב תפקוד גרוע, או שלא היו להם חלופות אחרות לטיפול. 25 מטופלים (10 גברים, 15 נשים, בגילאים 38 עד 81, ביניהם 6 חולי סרטן ראשוני לא ידוע, 4 מלנומה, 4 צוואר הרחם, 5 הלבלב, 3 קרצינומה של תאי הכבד, 2 שחלה ו- 1 סרטן התאים הקטנים בריאה) קיבלו מלטונין לפני השינה וטאמוקסיפן בצהריים, ללא קשר לסטטוס קולטן האסטרוגן, עד להתקדמות המחלה או עד למותם. המשתתפים עברו סריקות CT או MRI כל 3 חודשים ובדיקות מעבדה רוטויניות כל 14 ימים. לא תועדה היעלמות המחלה בשום מקרה. נרשמו 3 תגובות חלקיות (12%) בין 5-8 חודשים (מלנומה, צוואר הרחם, וראשוני לא ידוע). מחלה יציבה, ממוצע 6 חודשים, נרשמה בקרב 13 משתתפים (52%), בעוד אצל יתר ה- 9 (36%) המחלה התקדמה. לא דווחה רעילות הקשורה למלוטונין. Lissoni ואחרים טוענים שטיפול נוירואנדוקריני עם 20 מ"ג מלטונין וטאמוקסיפן עשוי להיות ישים במקרים של גידולים מוצקים עקשים מלבד סרטן השד והערמונית, אך נדרש מחקר נוסף.

Lissoni P, et al. A randomized study with the pineal hormone melatonin versus supportive care alone in patients with brain metastases due to solid neoplasms. Cancer 1994;73:699-701.

מחקר אקראי פתוח בקרב מטופלים עם גרורות במוח מגידולים מוצקים עיקשים להקרנות וכימותרפיה מבוססת nitrosourea. המטופלים התחלקו אקראית וקיבלו טיפול תומך (26) או טיפול תומך + 20 מ"ג מלטונין פעם ביום (24). נבדקו משך הזמן עד להתפתחות המחלה והישרדות. לא היו הבדלים משמעותיים במאפייני הבסיס ובמאפיינים הדמוגרפיים בין הקבוצות. שנה אחת של הישרדות, התפתחות של המחלה ושיעור ממוצע של הישרדות היו טובים יותר באופן מובהק בקרב המטופלים שקיבלו מלטונין בהשוואה לפלאצבו (27% לעומת 12%, 5.9 חודשים לעומת 2.7 חודשים בהתאמה, p < 0.05). לא הורגשו תגובות שליליות הקשורות למלטונין. Lissoni ואחרים טוענים שמלטונין מפחית את התדירות של יתר סוכר בדם וסיבוכים זיהומיים הקשורים לסטרואידים, ומשפר מצב תפקודי. נדרשים מחקרים נוספים בקרב קבוצות מבוקרות של מטופלים על מנת לקבוע את המינון האופטימלי של מלטונין.

Lissoni P, Chilelli M, Villa S, Cerizza L, Tancini G. Five years survival in metastatic non-small cell lung cancer patients treated with chemotherapy alone or chemotherapy and melatonin: a randomized trial. J Pineal Res. 2003 Aug;35(1):12-5.

100 מטופלים עם NSCLC (סרטן התאים הלא-קטנים של הריאה) השתתפו במחקר של מלטונין כמשלים לטיפול כימותרפי. המטופלים התחלקו באופן אקראי וקיבלו כימותרפיה בלבד (ציספלטין ו- etoposide) או תרופות כימותרפיה ומלטונין (20 מ"ג ליום בערב, 7 ימים לפני הכימותרפיה). משתתפים אשר נטלו מלוטונין המשיכו לקחת את התוסף לאחר השלמת 4 המחזורים של הכימותרפיה. לא היו מטופלים בקבוצת הבקרה אשר המחלה נעלמה אצלם לגמרי לאחר 5 שנים של ביקורת, בעוד אצל 2 מטופלים בקבוצת הכימותרפיה + מלטונין המחלה נעלמה. רמות תגובה מוגברות (17% לעומת 35%) וירידה בהתפתחות המחלה היו בעלי מובהקות סטטיסטית. זאת ועוד, מקרים של רעילות עצבית, ירידה במספר טסיות הדם, ירידה במשקל של יותר מ- 10% וחולשפה, היו גם הם נמוכים יותר משמעותית. החוקרים טוענים שהמחקר מראה שמלטונין לא טיפול משלים ובטוח לכימותרפיה נגד סרטן NSCLC. 

1. Sack RL, Lewy AJ, Hughes RJ. Use of melatonin for sleep and circadian rhythm disorders. Ann Med 1998;30:115-21.
2. Avery D, Lenz M, Landis C. Guidelines for prescribing melatonin. Ann Med 1998:30:122-30.
3. Brzezinski A. Melatonin in humans. N Engl J Med 1997;336:186-95.
4. Xi SC, et al. Inhibition of androgen-sensitive LNCaP prostate cancer growth in vivo by melatonin: association of antiproliferative action of the pineal hormone with mt1 receptor protein expression. Prostate 2001;46:52-61.
5. Cos S, Garcia-Bolado A, Sanchez-Barcelo EJ. Direct antiproliferative effects of melatonin on two metastatic cell sublines of mouse melanoma (B18BL6 and PG19). Melanoma Res 2001;11:197-201.
6. Blask E, Wilson ST, Zalatan F. Physiological melatonin inhibition of human breast cancer cell growth in vitro: evidence for a glutathione-mediated pathway. Cancer Res 1997;57:1909-14.
7. Karbownik M, Reiter RJ. Antioxidative effects of melatonin in protection against cellular damage caused by ionizing radiation. Proc Soc Exp Biol Med 2000;225:9-22.
8. Reppert SM, Weaver DR. Melatonin Madness. Cell 1995;83:1059-62.
9. Lusordi P, Piazza E, Fogari R. Cardiovascular effects of melatonin in hypertensive patients well controlled by nifedipine: a 24-hour study. Br J Clin Pharmacol 2000;49:423.
10. Hartter S, et al. Increased bioavailability of oral melatonin after fluvoxamine coadministration. Clin Pharmacol Ther 2000;67:1-6.
11. Von Bahr C, et al. Fluvoxamine but not citalopram increases serum melatonin in healthy subjects - an indication that cytochrome P450 CYP1A2 and CYP2C19 hydroxylate melatonin. Eur J Clin Pharmacol 2000;56:123-7.
12. DeMuro RL, et al. The absolute bioavailability of oral melatonin. J Clin Pharmacol 2000;40:781-4.
13. Zhdanova IV, Wurtman RJ, Regan MM, et al. Melatonin treatment for age-related insomnia. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:4727-30.
14. Leone M, et al. Melatonin versus placebo in the prophylaxis of cluster headache: a double-blind pilot study with parallel groups. Cephalalgia 1996;16:494-6.
15. Shamir E, et al. Melatonin treatment for tardive dyskinesia: A double-blind, placebo-controlled, crossover study. Arch Gen Psychiatry 2001;58:1049-52.
16. Garfinkel D, et al. Facilitation of benzodiazepine discontinuation by melatonin: a new clinical approach. Arch Intern Med 1999;159:2456-60.
17. Wolfler A, et al. Questionable benefit of melatonin for antioxidant pharmacologic therapy. J Clin Oncol 2002;20:4127-9.
18. Ghielmini M, et al. Double-blind randomized study on the myeloprotective effect of melatonin in combination with carboplatin and etoposide in advanced lung cancer. Br J Cancer 1999;80:1058-61.
19. Lissoni P, et al. A phase II study of tamoxifen plus melatonin in metastatic solid tumour patients. Br J Cancer 1996:74:1466-8.
20. Lissoni P, et al. A randomized study with the pineal hormone melatonin versus supportive care alone in patients with brain metastases due to solid neoplasms. Cancer 1994;73:699-701.
21. Lissoni P, Chilelli M, Villa S, Cerizza L, Tancini G. Five years survival in metastatic non-small cell lung cancer patients treated with chemotherapy alone or chemotherapy and melatonin: a randomized trial. J Pineal Res. 2003 Aug;35(1):12-5.
22. Peres MF, et al. Melatonin, 3 mg, is effective for migraine prevention. Neurology. 2004 Aug 24;63(4):757.
23. Buscemi N, et al. Efficacy and safety of exogenous melatonin for secondary sleep disorders and sleep disorders accompanying sleep restriction: meta analysis. BMJ 2006; 332: 385-88.
24. Gögenur I, Kücükakin B, Bisgaard T, et al. The effect of melatonin on sleep quality after laparoscopic cholecystectomy: a randomized, placebo-controlled trial. Anesth Analg. 2009 Apr;108(4):1152-6.
25. Garzón C, Guerrero JM, Aramburu O, et al. Effect of melatonin administration on sleep, behavioral disorders and hypnotic drug discontinuation in the elderly: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Aging Clin Exp Res. 2009 Feb;21(1):38-42.
26. Gehrman PR, Connor DJ, Martin JL, et al. Melatonin fails to improve sleep or agitation in double-blind randomized placebo-controlled trial of institutionalized patients with Alzheimer disease. Am J Geriatr Psychiatry. 2009 Feb;17(2):166-9.