Beta-hydroxy-gamma-trimethyl-amino-butyric acid

Levocarnitine, vitamin B_T, vitamin B7, propionyl-L-carnitine

Carnitor® (approved by FDA), L-Carnipure® (Lonza Ltd.)

קרניטין הינו קו-פקטור אנדוגני בחילוף חומרים מתווך. מטופלים משתמשים בתוסף תזונה מסוג קרניטין לשיפור הביצועים הגופניים ולטיפול בעייפות ובתשישות כרונית הקשורות במחסור בקרניטין הנגרם עקב מחלת כליות, מחלות לב וכלי דם, סרטן, סוכרת, תסמונת עייפות כרונית ו- HIV/איידס. הטיפול האנדוגני נחשב כמשפר את מצב ופעילות המיטוכונדריה. מחקרים אודות ההשפעה של נטילת קרניטין דרך הפה כדרך לחיזוק הפעילות הגופנית באנשים בריאים לא תוכננו כהלכה ואינם מראים תועלת עקבית. נתונים ראשוניים מרמזים על יעילות בשיפור עייפות הנגרמת כתוצאה מכימותרפיה או טרשת נפוצה, כמו גם בשיפור תסמינים של תסמונת עייפות כרונית ושיפור הפעילות הגופנית במטופלים העוברים דיאליזה, אך נדרשים מחקרים בקנה מידה גדול יותר. קרניטין בולם פגיעות בכלייה ובמעי הדק הנגרמות מציספלאטין במודלים של חיות. התפקיד של טיפול משלים בקרניטין במחלת לב איסכמית הוא עדיין ספקולטיבי. מחקר אחד מרמז על כך שיש להשתמש בקרניטין למניעת מיופתיה של שרירי השלד באי-ספיקת לב ולשם מניעת מוות מתוכנת של תאים. מספר מחקרים הראו שיפור בביצועים הגופניים, שיפור בחילוף חומרים מיטוכונדרי או שיפור ההישרדות. השפעות נראות גם במחקרים במחלת עורקים היקפית. תכשירים הנמכרים ללא מרשם רופא הם בעלי תכונות פירוק לא טובות וביו-זמינות אוראלית נמוכה. תופעות לוואי שליליות כוללות תסמונת הדומה לשפעת, תגובות במקום ההזרקה, כאבים, דלקת הלוע, כאבי ראש, שלשולים, ולחץ דם גבוה. מינון גבוה עלול לגרום לריח גוף בלתי נעים.  

• מחלת אלצהיימר
• דלקת גרון
• תשישות כרונית הקשורה לסרטן
• מחלות לב וכלי דם
• תופעות לוואי של כימותרפיה
• תסמונת עייפות כרונית
• מחלות ריאה כרוניות
• הפרעות במחזור הדם
• סוכרת
• כולסטרול גבוה
• נזקים של HIV או איידס
• עקרות
• כוח וסיבולת

קרניטין מקל את המעבר של חומצות שומן ארוכות-שרשרת בתוך הממברנה של המיטוכונדריה, מקל על תהליך החימצון (beta oxidation) של חומצות שומן, ופועל כמאגר אנרגיה פנים-תאי של קבוצות אצטיל. במצבים של איסכמיה וחוסר בקרניטין, אציל אסטרים (acyl esters) אלו מצטברים וגורמים להשפעות מזיקות, כולל עיכוב adenine nucleotide translocase, הגורם לעיכוב ייצור ATP. קרניטין מווסת את היחס של CoA ל- CoA-SH, מעורב בלכידת משקעי אציל מפראוקסיזום ומיטוכונדריה, ומייצב ממברנות תאיות. קרניטין הוא מנקה רדיקלים חופשיים ויכול לקחת חלק בתעתיק גרעיני.

רמות גבוהות של קרניטין בסרום קשור הדדית בדרך כלל עם יכולת פונקציונלית טובה יותר במחקרים קליניים. קרניטין ממקור חיצוני שיפר פעילות המיטוכונדריה במחקרים מסוימים, כנראה בשל גידול בחימצון חומצות שומן ושימור גליקוגן או ירידה ברמות האצטיל-CoA, המעכב pyruvate dehydrogenase. במודלים איסכמים בבעלי חיים, קרניטין מפחית אובדן פוספטים בעלי אנרגיה גבוהה, משפר חימצון גלוקוז, ומשפר הפרשה של לקטאט.  מחקרים רבים בבעלי חיים מדווחים שתוספת קרניטין משפרת את פעילות הלב במקרים של פגיעה בשריר הלב או במצבי איסכמיה, כולל שיפור בתבניות חילוף החומרים של שריר הלב, הפחתת נמק, הפחתת גודל האוטם האנזימטי, ושימור פעילות החדר השמאלי. במודלים של בעלי חיים, קרטנין-L מעכב פגיעות בכלייה ובמעי הדק שנגרמו כתוצאה מציספלטין. מחקר אחד מרמז שקרניטין-L מעכב caspases ומקטין את הרמות של TNF-a. תוספת קרניטין לטווח ארוך בבני אדם קשור הדדית לשיפור ביצועים מכני של שריר הלב, הפחתה בהפרעות חדריות, והגברת הסיבולת בפעילות גופנית. מתן קרניטין לעכברים משפרת את העלייה בטריגליצרידים בפלזמה הנגרמת כתוצאה מגידול. קרניטין הוא חומר הפועל היקפית נגד פעילות הורמון בלוטת התריס.

ספיגה:
סינתזה אנדוגנית של קרניטין מתרחשת בראש ובראשונה בכבד, ובמידה מופחתת בכליות ובמוח. המבשרים הדיאטטיים של סינתזה זאת הם ליזין ומתיונין. ספיגה במעיים של קרניטין במזון היא ברת-רווייה ויכולה לגדול בתגובה למחסור בקרניטין. קרניטין-L דרך הווריד מראש קינטיקה לינארית וזמן ארוך למצב יציב. לאחר נטילה של 2 גרם קרניטין-L למשך 4 ימים, Cmax הוא כ- 80 ìmol לליטר ומתרחש לאחר 3.3 שעות. ביו-זמינות אוראלית היא כ- 15%. ספיגה רירית של קרניטין נספגת באמצעות מינונים של 2 גרם וטיפול מופרד דרך הפה דורש מינון גבוה יותר.

סה"כ כמויות הקרניטין המאוחסנות בגוף מוערכות ב- 20-25 גרם. הריכוז של קרניטין החופשי בשרירים היא כ- 4 mmol לק"ג. הכמות המאוחסנת מושפעת ממסת השריר, המצב התזונתי והגיל. בבלוטות האדרנל יש את הריכוז הגבוה ביותר ברקמות של קרניטין. שרירי השלד (98%), הכבד (1.5%), הלב ורקמות אחרות עם חילוף חומרים של חומצות שומן גם הם מכילים רמות גבוהות של קרניטין, אך אין להם אפשרות לבצע סינתזה שלו.

יותר מ- 95% של קרניטין בדיאטה מופרשים בשתן. מחצית החיים הממוצעת של קרניטין דרך הווריד היא 17.4 שעות.

מטופל עם riboflavin-responsive mild multiple acyl-CoA dehydrogenation deficiency of the ethylmalonic-adipic aciduria type סבל מהתרחשויות חוזרות של חוסר סוכר בדם בעודו נוטל תוסף קרניטין. מטופלים עם חימצון פגום של acyl-CoA בעלי שרשרת קצרה או בינונית, צריכים להיות זהירים בשימוש בקרניטין.

נדירות: הפרעות בעיכול, צרבת, ראייה מטושטשת, אובדן שיער זמני, פריחה בעור, התקפי עוויתות. דווחה חולשת שרירים במטופלים עם אורמייה. 

מדווחות: תסמינים של שפעת, תגובה מקומית במקום הזריקה, כאבים, דלקת הלוע, כאבי ראש, שלשולים ויתר לחץ דם.

רעילות: לא דווחה רעילות קלינית, אך מינונים גבוהים דרך הפה של קרניטין-L עלולים לגרום לריח גוף בלתי נעים.  

Graziano F, et al. Potential role of levocarnitine supplementation for the treatment of chemotherapy-induced fatigue in non-anaemic cancer patients. Br J Cancer 2002;86:1854-7.

נטילת תוסךף קרניטין דרך הפה במינון של 4 גרם ב- 50 מטופלים לא אנמיים עם גידולים מוצקים וסטטוס ביצועים טובים, אשר חוו עייפות במהלך טיפולי כימותרפיה. הכימותרפיה היתה מבוססת ציספלטין ב- 44 חולים ומבוססת איפוספמיד ב- 6 הנותרים. כל המשתתפים היו בעלי רמת בסיס נמוכה של קרניטין חופשי בפלזמה (פחות מ- 30 mcM). קרניטין ניתן במינונים של 2 גרם בכל 12 שעות במשך 7 ימי הכימותרפיה. המשתתפים נבדקו פעם בשבוע בבדיקה פיזית, בדיקות כימיה של הדם ושאלונים להערכת העייפות כתוצאה מהטיפול בסרטן FACT-F. לאחר שבוע, כל המשתתפים היו בעלי רמות קרניטין חופשי בפלזמה של מעל 30 mcM, ו- 45 משתתפים דיווחו על הטבה בעייפות. הציונים הממוצעים של FACT-F השתפרו משמעותית מרמת הבסיס (19.7) לשבוע הראשון (34.9) (p<0.001). היעילות של הטיפול הכימותרפי לא נפגמה. נדרשים מחקרים מבוקרים עם פלאצבו על מנת לוודא את היעילות של קרניטין בהפחתת עייפות כתוצאה מסרטן.

Brass EP, et al. Intravenous L-carnitine increases plasma carnitine, reduces fatigue, and may preserve exercise capacity in hemodialysis patients. Am J Kidney Dis 2001:37;1018-28.

שני מחקרים מבוקרים ואקראיים שנערכו במספר מרכזי מחקר, אודות ההשפעה של קרניטין-L דרך הווריד על רמות הקרניטין בדם, היכולת לפעילות גופנית, ואיכות החיים של חולים עם מחלת כליות, הנמצאים בטיפולי המודיאליזה והמקבלים אריתרופרוטאין. לאחר כל טיפול דיאליזה, המשתתפים קבלו 20 מ"ג לק"ג קרניטין-L דרך הווריד (28 משתתפים) או פלאצבו (28 משתתפים) (מחקר A), או 10 מ"ג לק"ג (32 משתתפים), 20 מ"ג לק"ג (30 משתתפים) או 40 מ"ג לק"ג (32 משתתפים) קרניטין-L דרך הווריד או פלאצבו (33 משתתפים) למשך 24 שבועות (מחקר B). פרמטרים של הדם נמדדו בנקודת הבסיס ובכל 4 שבועות, וכמו כן נערכו מבחן פעילות גופנית מקסימלית, שאלון מחלת כליות (KDQ) וכן VO₂max בנקודת הבסיס, ולאחר 12 ו- 24 שבועות. כאשר הרמות תוקנו עבור משקל הגוף, הקרניטין (בכל המינונים) גרם לירידה מופחתת באופן משמעותי ב- VO₂max (-0.05 +/- 0.19 מ"ל לק"ג לדקה) במהלך 24 שבועות, מאשר הפלאצבו (-0.88 +/- 0.26 מ"ל לק"ג לדקה, p=0.009); עם זאת, המשמעות הקלינית היא בלתי ודאית. חולים שקיבלו כל מינון של קרניטין דיווחו על שיפור משמעותי בתחושת העייפות ונמדדו אצלם עלייה (תלויית-מינון) בקרניטין בסרום. תופעות לוואי שדווחו בכל הקבוצות היו תסמינים של שפעת, תגובות מקומיות באזור ההזרקה, כאבים, דלקת הלוע, כאבי ראש ולחץ דם גבוה.

Hurot JM, et al. Effects of L-carnitine supplementation in maintenance hemodialysis patients: a systematic review. J Am Soc Nephrol 2002;13:708-14.

מחקר-על של 482 משתתפים ב- 18 מחקרים מבוקרים ואקראיים מ- 1978 ועד 1999 אשר חקרו את ההשפעות של תוספת קרניטין-L על הכימיה של הדם, מינון אריתרופרוטאין (EPO) ותסמינים בחולים העוברים המודיאליזה. ב- 9 מחקרים שמדדו את פרופיל הליפידים בסרום, ההשפעות על הטריגליצרידים בסרום היו הטרוגניות ולא ניכרה השפעה על סך הכולסטרול. תוספת קרניטין הגדילה את רמות ההמוגלובין ב- 3 ניסויים pre-EPO בכמות משמעותית מבחינה קלינית. הפחתה משמעותית במינון ה- EPO עם רמה קבועה של המוגלובין והמטוקריט נצפתה בקבוצות שטופלו בקרניטין ב- 4 מתוך 6 מחקרים. ההשפעות של קרניטין על היכולת לפעילות גופנית, אי-יציבות קרדיו-ווסקולרית או איכות החיים, לא נמדדו בשל ההטרוגניות של שיטות המדידה בין המחקרים. רוב המחקרים שנכללו היו קטנים ולא כפולי-סמיות, ומחקר-העל לא לקח בחשבון את דרך הניהול.

Ellaway CJ, et al. Medium-term open label trial of L-carnitine in Rett syndrome. Brain Dev 2001:23;S85-9.

מחקר פתוח קטן אודות ההשפעה של תוספת קרניטין-L על סימפטומולוגיה, שינה, אפרקסיה של היד, פעילות גופנית ואיכות החיים ההורית בקרב 21 נשים עם תסמונת רט, לעומת קבוצת בקרה של 62 נשים לא מטופלות. המשתתפות קיבלו 100 מ"ג לק"ג ליום של קרניטין-L בשתי מנות למשך 6 חודשים. התוצאות נמדדו בנקודת הבסיס ולאחר 6 חודשים. כל הנשים המטופלות, אשר 10 מהן היו בעלות רמה נמוכה של קרניטין בסרום בנקודת הבסיס, חוו גידול ברמת הקרניטין, לרמות נורמליות או גבוהות. בהשוואה לקבוצת הבקרה, משתתפות שקיבלו קרניטין הראו שיפור משמעותי מבחינה קלינית ומובהק מבחינה סטטיסטית באיכות השינה, רמת האנרגיה, וכישורי התקשורת שלהן (p<0.05). נדרשים מחקרים נוספים להבנת הטיפול האמפירי בתסמונת רט עם קרניטין-L.

Loignon M, Toma E. L-Carnitine for the treatment of highly active antiretroviral therapy-related hypertriglyceridemia in HIV-infected adults. AIDS 2001;15:1194-5.

מחקר ניסויי קטן להערכת ההשפעה של נטילה דרך הפה של 3 גרם ליום תוסף קרניטין-L על רמות טריגליצרין גבוהות בדמם של 15 גברים ואישה אחת שנדבקו ב- HIV והמצויים בטיפול HAART. הטיפול ארך 8.9, +/- 5 חודשים. נמדדו פרמטרים ביוכימיים ומטבוליים בחודש הראשון, השני, בשינוי הראשון של HAART, ובסיום הטיפול. רמות הטריגליצרידים בסרום ירדו ב- 39% בחודש הראשון, 28% בחודש השני, 23% עם השינוי הראשון ב- HAART, וב- 34.7% במדידה האחרונה.

Benvenga S, et al. Usefulness of L-carnitine, a naturally occurring peripheral antagonist of thyroid hormone action, in iatrogenic hyperthyroidism: a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial. J Clin Endocrinol Metab 2001:86:3579-94.

מחקר אקראי, כפול-סמיות, מבוקר-פלאצבו להערכת נטילה במשך 4 חודשים של 2 או 4 גרם ליום תוסף קרניטין, לעומת 2 חודשי פלאצבו ב- 50 נשים, בריאות בד"כ, עם יתר פעילות של בלוטת התריס. כל המשתתפות קיבלו מינון מדכא TSH של הורמון טירוקסין-L. הן עברו בדיקה גופנית ובדיקה ביוכימית בנקודת הבסיס, ובכל חודש לאחר מכן. צפיפות המינרלים בעצם נמדדה בנקודת הבסיס ועם סיום המחקר. הקרניטין (בכל המינונים) גרם לירידות קטנות ב- AST, ALT, GGT, SHBG ופריטין בסרום, ולעליות בהפרשה בשתן של OH-P ושל osteocalcin בסרום, שהם כולם מווסתים כלפי מעלה על ידי TH. בכל קבוצות הקרניטין, סימפטומטלוגיה (חולשה, רעידות, עצבנות, נדודי שינה וקצב הלב) ירדה במהלך הטיפול הפעיל והורעה במהלך הפלאצבו. בחילה וכאבי בטן זמניים היו התופעות השליליות היחידות שדווחו.

Plioplys AV, Plioplys S. Amantadine and L-carnitine treatment of chronic fatigue syndrome. Neuropsychobiology 1997;35:16-23.

ניסוי שבדק חודשיים קרניטין-L וחודשיים אמנתדין עם שבועיים הפסקה בקרב 28 מטופלים עם תסמונת עייפות כרונית (CFS). 14 משתתפים קיבלו בתחילה 3 גרם ליום קרניטין-L, בעוד 14 הנותרים קיבלו בתחילה 100-200 מ"ג ליום אמנתדין. המדדים שנמדדו היו חומרת העייפות (FSS), Beck Depression Inventory (BDI), Symptom Checklist 90-R (SCL-90-R), CFS Impairment Index (CFS-II) ו- CFS Severity Index (CFS-SI). למשתתפים הותר לקחת NSAIDs כאשר היה בכך צורך, אך זה לא נרשם. כל 28 המשתתפים יכלו לשאת את הקרניטין, בעוד 13 משתתפים נאלצו להפסיק את נטילת האמנתדין לפני תום 8 שבועות, בגלל תופעות לוואי. ב- 12 מתוך 18 המבדקים הפסיכומטריים, נרשם שיפור מובהק מבחינה סטטיסטית לאחר 8 שבועות בקבוצת הקרניטין-L. באף אחד מן המבדקים לא חלה הרעה. לא היה הבדל בתגובה בקרב אלו שטופלו בקרניטין בפעם הראשונה והשנייה. דרגת השיפור היתה קשורה הדדית לחומרה של CFS בתחילת המחקר. 

Cacciatore L, et al. The therapeutic effect of L-carnitine in patients with exercise-induced stable angina: a controlled study. Drugs Exp Clin Res 1991;17:225-35.

מחקר מבוקר, שנערך במספר מרכזי מחקר, ובדק את ההשפעות של קרניטין ב- 200 משתתפים בגילאים 40-65 עם exercise-induced stable angina בסיווג פוקציונלי I או II של NYHA. 100 משתתפים קיבלו 2 גרם קרניטין-L דרך הפה למשך 6 חודשים בנוסף לטיפול הקונבנציונלי. 100 האחרים קיבלו רק את הטיפול הקונבנציונלי. נמדדו רמת הגלוקוז בדם, טריליצרידים, סה"כ כולסטרול ו- HDL, בוצע גם א.ק.ג, ונמדדה תרופה רדיואקטיבית – כל אלו בנקודת הבסיס, ובחודשים 1, 2, 3 ו- 6. בדיקת הפעילות הגופנית נערכה בנקודת הבסיס ולאחר 6 חודשים. הקבוצה שטופלה בקרניטין הראתה ירידה משמעותית במספר ההתכווצויות החדריות ובסימני האיסכמיה בבדיקה אלקטרוקרדיוגרפית במאמץ, וכן יכולת מוגברת בסיבולת של הפעילות הגופנית. ירידות משמעותיות בצריכת תרופות וברמות סך הכולסטרול והטריגליצרידים ניצפו בקבוצת הקרניטין בלבד. המחקר חסר בשל חוסר האקראיות ואי השימוש בפלאצבו. מחקרים מן הזמן האחרון משתמשים בנגזרת של קרניטין, propionyl-L-carnitine, במצבים איסכמיים ובמקרים של מחלת לב וכלי דם, עם תוצאות חיוביות.

1. Arsenian MA. Carnitine and its derivatives in cardiovascular disease. Progress Cardiovasc Dis 1997;40:265-86.
2. Brody T. Nutritional Biochemistry. San Diego(CA):Academic Press; 1999.
3. Benvenga S, et al. Usefulness of L-carnitine, a naturally occuring peripheral antagonist of thyroid hormone action, in iatrogenic hyperthyroidism: a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial. J Clin Endocrinol Metab 2001:86:3579-94.
4. Breitkreutz R, et al. Effect of carnitine on muscular glutamate uptake and intramuscular glutathione in malignant diseases. Br J Cancer 2000:82;399-403.
5. Lango R, et al. Influence of L-carnitine and its derivatives on myocardial metabolism and function in ischemic heart disease and during cardiopulmonary bypass. Cardiovasc Res 2001;51:21-9.
6. Plioplys AV, Plioplys S. Amantadine and L-carnitine treatment of chronic fatigue syndrome. Neuropsychobiology 1997;35:16-23.
7. Rizos I. Three-year survival of patients with heart failure caused by dilated cardiomyopathy and L-carnitine administration. Am Heart J 2000;139:S120-3.
8. Atar D, et al. Carnitine - from cellular mechanisms to potential clinical applications in heart disease. Eur J Clin Invest 1997;27:973-6.
9. Brass EP, et al. Intravenous L-carnitine increases plasma carnitine, reduces fatigue, and may preserve exercise capacity in hemodialysis patients. Am J Kidney Dis 2001:37;1018-28.
10. Food and Drug Administration. Carnitor® (levocarnitine) New Drug Application # 18-948/S-022, 19-257/S-010 & 20-182/S-008. Available at: http://www.fda.gov/cder/approval/index.htm [Accessed 06/10/02].
11. Green A, et al. Possible deleterious effect of L-carnitine supplementation in a patient with mild multiple acyl-CoA dehydrogenation deficiency (ethylmalonic-adipic aciduria). J Inher Metab Dis 1991;14:691-7.
12. Vicari E, Calogero AE. Effects of treatment with carnitines in infertile patients with prostato-vesiculo-epididymitis. Human Reprod 2001;16:2338-42.
13. Chang B, et al. L-Carnitine inhibits cisplatin-induces injury of the kidney and small intestine. Arch Biochem Biophys. 2002;405:55.
14. Vescovo G, et al. L-Carnitine: a potential treatment for blocking apoptosis and preventing skeletal muscle myopathy in heart failure. Am J Physiol Cell Physiol. 2002;283:C802-10.
15. Graziano F, et al. Potential role of levocarnitine supplementation for the treatment of chemotherapy-induced fatigue in non-anaemic cancer patients. Br J Cancer 2002;86:1854-7.
16. Hurot JM, et al. Effects of L-carnitine supplementation in maintenance hemodialysis patients: a systematic review. J Am Soc Nephrol 2002;13:708-14.
17. Ellaway CJ, et al. Medium-term open label trial of L-carnitine in Rett syndrome. Brain Dev 2001:23;S85-9.
18. Loignon M, Toma E. L-Carnitine for the treatment of highly active antiretroviral therapy-related hypertriglyceridemia in HIV-infected adults. AIDS 2001;15:1194-5.
19. Benvenga S, et al. Usefulness of L-carnitine, a naturally occurring peripheral antagonist of thyroid hormone action, in iatrogenic hyperthyroidism: a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial. J Clin Endocrinol Metab 2001:86:3579-94.
20. Cacciatore L, et al. The therapeutic effect of L-carnitine in patients with exercise-induced stable angina: a controlled study. Drugs Exp Clin Res 1991;17:225-35.
21. Tomassini V, Pozzilli C, Onesti E, Pasqualetti P, Marinelli F, Pisani A, Fieschi C. Comparison of the effects of acetyl L-carnitine and amantadine for the treatment of fatigue in multiple sclerosis: results of a pilot, randomised, double-blind, crossover trial. J Neurol Sci. 2004 Mar 15;218(1-2):103-8.
22. Vermeulen RC, Scholte HR. Exploratory open label, randomized study of acetyl- and propionylcarnitine in chronic fatigue syndrome. Psychosom Med. 2004 Mar-Apr;66(2):276-82.
23. Gramignano G, Lusso MR, Madeddu C, et al. Efficacy of l-carnitine administration on fatigue, nutritional status, oxidative stress, and related quality of life in 12 advanced cancer patients undergoing anticancer therapy. Nutrition 2006 22(2):136-45