Di Bella's tetralogy, DBM, Di Bella regimen

טיפולי די-בלה נחשבים כטיפול אלטרנטיבי מוטל בספק אשר מורכב מ- סומטוסטטין, מלטונין, ברומוקריפטין, תמיסת רטינואידים ומינונים נמוכים של ציקלופוספמיד או הידרוקסיוראה. הפיזיולוג לואיג'י די-בלה פיתח את הטיפול ומקדם אותו כטיפול יעיל למחלות כדוגמת סרטן, רטיניטיס פיגמנטוזה, טרשת נפוצה, ALS, ומחלת אלצהיימר. הטיפול מותאם ספציפית לכל לקוח, והוא אמור להמריץ את מנגנון הריפוי העצמי של הגוף ללא הרעילות של טיפולי הכימותרפיה הקונבנציונליים. הטיפול של די-בלה מבוסס על התאוריה שהורמון גדילה ופרולקטין מעורבים בצמיחה של גידולים. סומטוסטטין וה- octreotide האנלוגי שלו בולמים הפרשת GH ו- IGF-1 בבני אדם, בעוד ברומוקריפטין הינו בולם הורמון הפרולקטין. טיפול זה היה פופולרי מאוד באיטליה בשלהי שנות ה- 90, בהן די-בלה טען שהוא ריפא אלפים ורופאים במדינות אחרות, כמו קנדה, גם הם טיפולו לפי השיטה. טיפולי די-בלה פורסמו בהרחבה באיטליה ועוררו פולמוס בעקבות העלאת הנושא של "החופש לקבל טיפול" עבור חולים שלא יכלו להרשות לעצמם את ההוצאות הכרוכות בטיפול היקר. בתגובה, שופטים מקומיים פסקו להוסיף את סומטוסטטין לסל התרופות, והמכון הלאומי האיטלקי לבריאות תמך ב- 11 מחקרים פתוחים ובלתי מבוקרים בשלב II של 8 סוגי סרטן שונים, אשר אורגנו ע"י די-בלה והמועצה המייעצת הלאומית האיטלקית לסרטן. מחקרים אלה לא הניבו תוצאות מוחלטות, שיעור של 0.8% בהקטנת הגידולים, ורעילות יחסית גבוהה. עם זאת, מחקר בלתי מבוקר של 20 חולים עם לימפומה שאינה הודג'קין בשלב מאוחר הניבה 70% בהקטנת הגידולים עם טיפול זהה. תגובות שליליות כללו כאב מוגבר במקום הגידול, בחילות, הקאות, אנורקסיה, שלשולים וישנוניות. סומטוסטטין עלול להפחית או להעלים את היעילות של משככי כאבים (כגון מתדון ומורפין).

• מחלת אלצהיימר
• טיפול בסרטן
• ALS
• טרשת נפוצה
• רטיניטיס פיגמנטוזה

• סומטוסטטין
• תמיסת חומצה חומצה רטינואידית, ויטמין A, בטא קרוטן, ויטמין E
• מלטונין
• ברומוקריפטין
• משתנה: הורמון אדרנוקורטיקוטרופי (ACTH) ומינונים נמוכים של ציקלופוספמיד והידרוקסיוראה

טיפולי די-בלה מבוססים על התאוריה שהורמון גדילה (GH) ופרולקטין מעורבים בצמיחה של גידולים, במיוחד בלימפומות ולוקמיה. המרכיבים של הטיפול, המפורטים להלן, נחקרו ביסודיות, אך הפעילות המשולבת שלהם והמינונים שלהם בטיפולי די-בלה אינם ידועים. 

סומוסטטין מעכב הפרשת הורמון גדילה (GH). האנלוג הסינטטי שלו, octreotide, מפגין פעילות נוגדת גידולים בניסויי מבחנה ובניסויים חיים, והוא משמש לטיפול במחלת גדילה מוגברת של עצמות ורקמות חיבור ובגידולים נוירו-אנדוקריניים. ההשפעות הביולוגיות שלהם מתווכים ע"י קולטני ממברנות פלזמה המצויים ברחבי הגוף ועל גבי גידולים רבים. מחקרים קליניים מציגים הפחתה ב- IGF-1 ובהתבטאות הגן IGF-1 בסרום לאחר טיפול ב- octreotide. סומוסטטין והאנלוגים שלו גם משפרים הפרשה והתבטאות IGF-binding protein-1, אשר מווסת שלילית plasma IGF-1, בעודו מעכב מיטוגנים והפרשה של הורמונים בקיבה ובמעיים הקשורים בצמיחת גידולים. אנלוגים של סומוסטטין גם מציגים פעילות מווסתת חיסון בניסויי מבחנה ומעכב היווצרות כלי דם וגורם במישרין לעצירת צמיחת תאים ומות תאים מתוכנת בניסויי מבחנה ובניסויים חיים.

מלטונין הוא מחסל רדיקלים חופשיים ומפגין השפעות המונעות שגשוג מהיר של מספר סוגי שורות תאי סרטן בניסויי מבחנה, אך אין ניסויים בבני אדם המוכיחים את הפעילות האנטי-גידולית שלו. מלטונין מפגין פעילות אנטי-מיאלודיספלסטית ומפחית רעילות מוח עצם של תרופות כימותרפיות במודלים של בעלי חיים.

ברומוקריפטין הינו נוגד דופמין ומעכב פרולקטין. פרולקטין מאיץ את הצמיחה של לימפומות בניסויים חיים ובניסויי מבחנה, וקולטני פרולקטין מצויים בתאי לימפואיד נורמליים וניאופלסטיים. רטינואידים פועלים כנוגדי חימצון וממריצי המערכת החיסונית, בולמים צמיחת תאים בלימפומות של תאי-B בניסויי מבחנה, והראו תועלת בניסויים של promyelotic leukemia ולימפומה עורית של תאי T. קולטניACTH נמצאים בלימפוציטים T ו- B, ו- ACTH הפגין יכולת לדכא lymphocyte blastogenesis ולווסת פעילות תאי NK בניסויי מבחנה.

לא בוצעו מחקרי פרמקוקינטיקה פורמליים על טיפולי די-בלה. סומטוסטטין פפטיד הינו בעל מחצית חיים קצר של כדקה אחת, בעוד האנלוג הסינטטי octreotide מפגין מחצית חיים של 80 עד 100 דקות. רמות הפלזמה של octreotide הינן פרופורציונליות למינון הניטל דרך הווריד או בצורה תת-עורית. רמות הפיסגה של הפלזמה מתרחשות לאחר 30 דקות, ו- octreotide מציג פרמקוקינטיקה לינארית. Octreotide מצוי בעיקר בפלזמה, קשור לליפופרוטאין ואלבומין. נדרש עירוי רצוף של סומטוסטטין על מנת לתחזק ריכוזים רצויים בפלזמה.

מלטונין נספג בעקבות נטילה דרך הפה, אך עובר מעבר ראשון מקיף של מטבוליזם. מלטונין עובר מטבוליזם מהיר בכבד ל- hydroxy metabolites, כנראה ע"י cytochrome P450 isoenzymes 1A2, 2C19. הביו-זמינות בנטילה דרך הפה מוערכת ב- 45 דקות, עם שחרור מן הגוף של 10 שעות למינון של 3 מ"ג.

כ- 28% מן הברומוקריפטין הניטל דרך הפה נספג דרך מערכת העיכול, ורק 6% מגיעים לתפוצה מערכתית לאחר מעבר ראשון מקיף של מטבוליזם. רמות הפיסגה בפלזמה מושגות בכשעה עד שעה וחצי, כאשר 90% עד 96% מן הברומוקריפטין נקשר לאלבומין בסרום. ברומוקריפטין אינו מפוזר במידה ניכרת לכדוריות הדם האדומות. מטבוליזם מתרחש בכבד ע"י cytochrome P450IIIA isoenzymes והפרשה מתרחשת בעיקר בצואה ע"י סילוק של המרה, עם כמות קטנה בשתן. זמן הסילוק הינו בין 4 ל- 4.5 שעות בשלב הראשון ו- 45 עד 50 שעות עבור השלב הסופי.

מדווחות (טיפולי די-בלה): כאב מוגבר במקום הגידול בחולי סרטן מתקדם; ישנוניות, שלשולים, בחילות, הקאות, אנורקסיה, יתר סוכר בדם שלב I, בצקות בקרסוליים וברגליים; אנמיה וירידה במספר טסיות הדם דווחו בניסויים שהשתמשו בציקלופוספמיד.

מיקרה מדווח (טיפולי די-בלה): חולה במחלת סרטן השד עם גרורות בריאה ובכבד פיתחה AML (acute myeloid leukemia), והרופאים שלה קישרו זאת עם שימוש כרוני בציקלופוספמיד, לאחר טיפולי די-בלה. הלוקמיה הובילה למותה של החולה בגלל דימום מוחי.

נפוצות (סומטוסטטין): תלונות הקשורות בקיבה ובמעיים (שלשולים, הקאות ובחילות), אבני מרה, והשפעות על מטבוליזם של גלוקוז.

רעילות (סומטוסטטין): כאבים במקום ההזרקה, תגובות אלרגיות, אובדן שיער, מקרים אחדים של אי-ספיקה הפיכה של הכבד.

מדווחות (ברומוקריפטין): תת-לחץ דם, היצרות של כלי דם היקפיים, דיסקינזיה, עייפות, בחילות, הקאות, אוטם שריר הלב לאחר לידה, כאבי ראש, סחרחורות, פסיכוזה.

מדווחות (מלטונין): נמנום, שינויים בתבנית השינה, שינויים במצב המנטלי, בלבול, מהירות לב, הסמקה, גירודים, עוויתות מעיים, כאבי ראש, מיעוט חום בגוף.

Opiates: סומטוסטטין הוא בעל תכונות נוגדות opioid והוא מפחית או מסלק את ההשפעות משככות הכאבים של מתדון ומורפין בקרב חולי סרטן מתקדם הזקוקים למשככי כאבים.

מדכאי המערכת החיסונית (לדוגמא, Cyclosporine, Tacrolimus): ברומוקריפטין נחשב כבולם משפחת cytochrome P450IIIA isoenzyme ומפחית המטבוליזם של תרופות כגון cyclosporine ו- tacrolimus, ובאופן זה מגדילים את הסיכון לרעילות של תרופות אלו.

Macrolides: מגביר את ההשפעות השליליות של ברומוקריפטין.

Efavirenz: מגדיל את ההשפעה של ברומוקריפטין.

בולמי Protease: ברומוקריפטין עלול להגביר את עוצמת ההשפעה שלהם.

תרופות נגד יתר לחץ דם: ברומוקריפטין עלול להיות בעל השפעה נוספת של לחץ דם נמוך.

ברומוקריפטין נבלם ע"י תרופות המגדילות את ריכוז הפרולקטין (לדוגמא, amitriptyline, butyrophenones, imipramine, methyldopa, phenothiazines ו- reserpine).

Nifedipine: נטילה בצמוד של מלטונין ו- nifedipine גרמה לעלייה בלחץ הדם וקצב פעימות הלב.

Fluvoxamine: התרופה עלולה להגדיל את רמות המלטונין החופשיות בפלזמה, מה שעלול לגרום להרגעה.

Succinylcholine: ציקלופוספמיד מגביר את ההשפעה של succinylcholine.

Digoxin: ציקלופוספמיד מפחית את ההשפעה של digoxin.

St. Johns Wort: עשוי להפחית את ההשפעה של ציקלופוספמיד.

Italian Study Group for the Di Bella Multitherapy Trials. Evaluation of an unconventional cancer treatment (the Di Bella multitherapy): results of phase II trials in Italy. BMJ 1999;318:224-8.

סדרה של 11 מחקרים פתוחים, עצמאיים, ובלתי מבוקרים של שלב II בהשתתפות 395 חולים ב- 8 חולי סרטן מ- 26 בתי חולים באיטליה. התוצאה העיקרית היתה תגובה אובייקטיבית של הגידול. מקרי הסרטן היו בלתי ניתנים לטיפול סטנדרטי או עיקשים. משך הטיפול הממוצע היה חודשיים. לאף אחד מן המטופלים לא היתה תגובה מושלמת. תגובה חלקית היתה במקרה אחד של לימפומה שאינה הודג'קין, מקרה אחד של סרטן השד, ומקרה אחד של סרטן הלבלב. תגובות שליליות, שכללו שלשולים, הקאות, בחילות וישנוניות, דווחו ב- 40% מן המטופלים. לא היתה הצדקה למחקר בשלב III, שכן נמצאו רק שיעור תגובה 0.8% ורעילות ניכרת. די-בלה וחסידיו ביקרו את המחקר בשל הבחירה המשוחדת של חולים סופניים, ובשל השונות מן הפרוטוקול של די-בלה. היתה גם ביקורת על תכנון נמהר ולקוי והיעדר אקראיות.

Buiatti E, et al. Results from a historical survey of the survival of cancer patients given Di Bella Multitherapy. Cancer1999;86:2143-9.

הערכה רטרוספקטיבית של הישרדות בקרב חולי סרטן אשר טופלו בטיפולי די-בלה בין השנים 1971 עד 1997. המקרים אותרו ברישומי סרטן והותאמו על פי מיקום (אך לא שלב), מין, גיל ותקופת האבחון, למקרים מרישומי הסרטן הלאומיים של איטליה על מנת להשוות הישרדות. שיעור חמש שנות השירדות היה נמוך משמעותית מאשר מקרי הבקרה בלוקמיה בקרב ילדים, קרצינומה של השד ולוקמיה של מבוגרים, ועבור כל המטופלים במשולב. 27 חולים שרדו 10 שנים או יותר מרגע האבחון, ו- 20 שנה מטיפול די-בלה הראשון; כולם טופלו קודם לכן בטיפולים קונבנציונליים נגד הסרטן. המחקר היה בקרב מקרים מעטים, לא היה מיתאם לפי שלב, היו הבדלים בטיפולים של החולים השונים, והם בדקו רק אחוז קטן ממטופלי די-בלה (248 מתוך 1523).

Todisco M, Casaccia P, Rossi N. Cyclophosphamide plus somatostatin, bromocriptine, retinoids, melatonin and ACTH in the treatment of low-grade non-Hodgkin's lymphomas at advanced stage: results of a phase II trial. Cancer Biother Radiopharm 2001;16:171-7.

הערכה בשלב II של טיפול בתרופות מרובות, בדומה לטיפולי די-בלה, בקרב 20 חולים בלימפומה שאינה הודג'קין שלב III או IV. המשתתפים קיבלו 75 מ"ג ליום ציקלופוספמיד דרך הפה במינונים מפוצלים; 1.5 מ"ג סומטוסטטין תת-עורי ל- 8 שעות או 0.5 מ"ג ליום octreotide בזריקה אחת; 2.5 מ"ג ליום ברומוקריפטין במינונים מפוצלים; 5 מ"ג חומצת רטינואיד, 5000 יח' ויטמין A מלח חומצת התמר, ו- 20 מ"ג ליום בטא-קרוטן; 20 מ"ג ליום מלטונין במינונים מפוצלים, 1 מ"ג לשבוע ACTH לתוך השריר. לאחר מעקב ממוצע של 21 חודשים, ל- 14 משתתפים היתה מחלה יציבה, ול- 7  היתה תגובה מושלמת. התגובה לטיפול נמצאה כתלויה בסוג הטיפול הקודם והזמן שחלף מאז הטיפול האחרון (חולים עם מעל 1.5 חודשים גידול עיקש לתרופה בודדת או לכימותרפיה משולבת לא הראו כל תגובה). תופעות הלוואי כללו שלשולים, בחילות, הקאות, אנורקסיה, נמנום, יתר סוכר בדם ובצקות.

1. Bousquet C, at al. Antiproliferative effects of somatostatin and analogs. Chemotherapy 2001;47(suppl 2):30-9.
2. Xi SC, et al. Inhibition of androgen-sensitive LNCaP prostate cancer growth in vivo by melatonin: association of antiproliferative action of the pineal hormone with mt1 receptor protein expression. Prostate 2001;46:52-61.
3. Cos S, Garcia-Bolado A, Sanchez-Barcelo EJ. Direct antiproliferative effects of melatonin on two metastatic cell sublines of mouse melanoma (B18BL6 and PG19). Melanoma Res 2001;11:197-201.
4. Blask E, Wilson ST, Zalatan F. Physiological melatonin inhibition of human breast cancer cell growth in vitro: evidence for a glutathione-mediated pathway. Cancer Res 1997;57:1909-14.
5. Karbownik M, Reiter RJ. Antioxidative effects of melatonin in protection against cellular damage caused by ionizing radiation. Proc Soc Exp Biol Med 2000;225:9-22.
6. Todisco M, Casaccia P, Rossi N. Cyclophosphamide plus somatostatin, bromocriptine, retinoids, melatonin and ACTH in the treatment of low-grade non-Hodgkin's lymphomas at advanced stage: results of a phase II trial. Cancer Biother Radiopharm 2001;16:171-7.
7. Scarpignato C, Pelosini I. Somatostatin analogs for cancer treatment and diagnosis: an overview. Chemotherapy 2001;47(suppl 2):1-29.
8. Sack RL, Lewy AJ, Hughes RJ. Use of melatonin for sleep and circadian rhythm disorders. Ann Med 1998;30:115-21.
9. Hartter S, et al. Increased bioavailability of oral melatonin after fluvoxamine coadministration. Clin Pharmacol Ther 2000;67:1-6.
10. DeMuro RL, et al. The absolute bioavailability of oral melatonin. J Clin Pharmacol 2000;40:781-4.
11. Ripamonti C, et al. Can somatostatin be administered in association with morphine in advanced cancer patients with pain? Ann Oncol 1998;9:921-4.
12. Italian Study Group for the Di Bella Multitherapy Trials. Evaluation of an unconventional cancer treatment (the Di Bella multitherapy): results of phase II trials in Italy. BMJ 1999;318:224-8.
13. Sacco C, Patriarca F. Acute myeloid leukemia following chronic low-dose cyclophosphamide for metastatic breast cancer. Tumori 2001;87:101-3.
14. Avery D, Lenz M, Landis C. Guidelines for prescribing melatonin. Ann Med 1998:30:122-30.
15. Brzezinski A. Melatonin in humans. N Engl J Med 1997;336:186-95.
16. Lusardi P, Piazza E, Fogari R. Cardiovascular effects of melatonin in hypertensive patients well controlled by nifedipine: a 24-hour study. Br J Clin Pharmacol 2000;49:423.
17. Von Bahr C, et al. Fluvoxamine but not citalopram increases serum melatonin in healthy subjects – an indication that cytochrome P450 CYP1A2 and CYP2C19 hydroxylate melatonin. Eur J Clin Pharmacol 2000;56:123-7.
18. Mullner M. Di Bella's therapy: the last word? The evidence would be stronger if the researchers had randomised their studies. BMJ 1999;318:208-9.
19. Remuzzi G, Schieppati A. Lessons from the Di Bella affair. Lancet 1999;353:1289-90.
20. Traversa G, et al. The unconventional Di Bella cancer treatment. A reflection on the Italian experience. The Italian Study Group for the Di Bella Multitherapy Trials. Cancer 1999;86:1903-11.
21. Simini B. Somatostatin fever mounts in Italy. Lancet 1998;351:428.
22. Abbott A. Controversial cancer drug wins local approval in Italy. Nature 1998;391:217.
23. Italian Study Group for the Di Bella Multitherapy Trials. Evaluation of an unconventional cancer treatment (the Di Bella multitherapy): results of phase II trials in Italy. BMJ 1999;318:224-8.
24. Buiatti E, et al. Results from a historical survey of the survival of cancer patients given Di Bella Multitherapy. Cancer 1999;86:2143-9.