"תוצאות המחקרים מעודדות עבורנו ועבור היועצים שלנו. הניסוי המונותרפי הפגין פרופיל בטיחותי מעניין עבור TH-302 עם עדות מינימלית לדיכוי מוח עצם (myelosuppression) וכפי שדווח קודם לכן, סימנים לפעילות רפואית בסרטן ריאות של התאים הקטנים ומלנומה גרורתית. בניסויי הטיפולים המשולבים, TH-302 הפגין שהוא בטוח בשילוב עם מינונים מסומנים ולוחות זמנים של gemcitabine, דוסטקסל, pemetrexed ודוקסורוביצין. בנוסף, ראינו תגובות חלקיות בשילוב עם כל ארבע טיפולי הכימותרפיה בכמה מטופלים אשר חוו תגובות יציבות לאורך יותר משישה חודשים", אמר ד"ר John Curd, נשיא חברת Threshold והמנהל הרפואי הראשי שלה. "למרות שניסויים קליניים אלה הם בשלב מוקדם של פיתוח עם מספר יחסית קטן של מטופלים, אנו מקווים ש- TH-302 תספק חלופת טיפול נוספת עבור מטופלים החיים עם סרטן".

הניסוי הקליני תוכנן עם טיטרציה ראשונית מואצת ואחריה תוכנית הגברת מינון סטנדרטי. הניסוי השלים את מרכיב הגברת המינון, הגיע למינון המכסימלי הנסבל (MTD) וכרגע מתבצע גיוס של מטופלים לשלב ההרחבה של הניסוי ב- MTD.

כפי שדווח קודם לכן, סימני יעילות ניצפו בשני מטופלים שהצטרפו לניסוי זה. למטופל אחד עם סרטן ריאות עיקש של התאים הקטנים ששלח גרורות לכבד, היתה תגובה חלקית (PR), כפי שהוערך ע"י RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors), בהערכה הראשונית של התגובה. המטופל קיבל שני מחזורים של TH-302 במינון 480 מ"ג/m2, והוא הפסיק את הניסוי לאחר עיכוב בטיפול מסיבות שאינן תלויות בטיפול עצמו, ולאחר שמחלתו הורעה. למטופל אחר עם מלנומה גרורתית לריאה ולכבד היתה תגובה חלקית (מוערכת ע"י RECIST גם כן), לאחר שני מחזורים של TH-302 במינון של 670 מ"ג/m2. 58% מ- 31 המטופלים, אשר כשלו קודם לכן עם חציון של 3 טיפולים קודמים, הגיעו למצב של מחלה יציבה (SD) או לתוצאה טובה יותר.

המינון הגורם לרעילות הראשון שדווח עבור TH-302 דווח בזרוע ה- 670 מ"ג/m2: מטופל אחד פיתח כיבים ברקטום בדרגה 3 אשר נחשבו כקשורים לתרופה ומטופל שני פיתח פצעים בפה בדרגה 3, מלווה בהתייבשות. מינון בינוני של 575 מ"ג/m2 נבדק ונקבע להיות ה- MTD. מאחר ובחילות והקאות התגברו במינונים גבוהים של TH-302, הומלץ טיפול מונע בהקאות ושלשולים במינונים שמעל 240 מ"ג/m2. תגובות שליליות בעור וברקמות הריריות התגברו עם הגידול במינונים, ועל כן היתה התגברות בעיכוב המינונים או בהפחתתם במינונים גבוהים. תגובות שליליות בדרגה 3 או יותר דווחו לגבי 17 מטופלים (55%). רעילות המטולוגית היתה מינימלית, עם נויטרופניה מדווחת בדרגה 2 בקרב שני מטופלים, ירידה מדווחת במספר טסיות הדם בדרגה 2 בקרב מטופל אחד, ואנמיה שהחריפה וירידה במספר הלימפוציטים בקרב 14 (45%) ו- 20 (65%) מן המטופלים, בהתאמה.

בשלב ההרחבה של הניסוי, אשר כולל מינונים שבועיים של TH-302 ב- MTD של 575 מ"ג/m2, התרופה ממשיכה להיות נסבלת. לא היו תגובות שליליות בלתי צפויות, עם מטופל אחד מתוך תשעה המטופלים הנוספים שטופלו ב- MTD של 575 מ"ג/m2 שחווה רעילות המגבילה את המינון (DLT) בדרגה 3 של דלקת השפתיים. הפעילות הראשונית שנצפתה בסרטן הריאות של התאים הקטנים ובמלנומה גרורתית נתמכה אחר כך ב- PR נוסף בכל אינדיקציה בקרב המטופלים הראשונים שטופלו במינון המורחב. עד כאן, 2 מתוך 5 המטופלים עם סרטן הריאות של התאים הקטנים ו- 2 מתוך 2 המטופלים עם מלנומה גרורתית בניסוי המונותרפי הגיעו לקריטריון PR. קביעת המינון פעם בשלושה שבועות הוערך גם כן בניסוי והגדלת המינון ממשיך. עד היום היה מקרה אחד של הפחתת מספר תאי הדם הלבנים והאדומים בדם, כמו גם של טסיות הדם ב- 670 מ"ג/m2 ומקרה אחד של DLT בדרגה 3 של עייפות במטופל הראשוני במינון של 940 מ"ג/m2.

תוצאות הטיפול המשולב מתייחסות לשני ניסויים קליניים, 402 ו- 403, אשר חקרו את TH-302 בשילוב עם 4 משטרי כימותרפיה שונים.

ניסוי 402 הוא ניסוי בשלב 1/2, בעל שלושה זרועות, שנערך במספר מרכזי מחקר, עם הגברת המינון והרחבת המינון, שנערך על מנת לקבוע את הבטיחות, היעילות והפרמקוקינטיקה של TH-302 בשילוב עם gemcitabine או docetaxel או pemetrexed בקרב מטופלים עם גידולים מוצקים מתקדמים. הניסוי החל באוגוסט 2008. בניסוי צפויים להשתתף עד 102 מטופלים. הניסוי יכלול שלב של הגברת המינון ואחריו הרחבה ב- MTD לפי 4 אינדיקציות ספציפיות עם 12 מטופלים בכל אינדיקציה. עד היום, אצל 30 מטופלים בשלב הגברת המינון נבדקה התגובה.

בקבוצת ה- TH-302 עם gemcitabine, התרופה TH-302 ניתנת בהזרקה לווריד למשך 30 עד 60 דקות בימים 1, 8 ו- 15 של מחזור בן 28 ימים. Gemcitabine ניתן במינון המתאים להוראות השימוש בתרופה (1000 מ"ג/m2 בימים 1, 8 ו- 15 של מחזור בן 28 ימים). ל- 11 מטופלים בוצעו בדיקות של הגידולים, ול- 3 היה PR בסוגי הסרטן הבאים: השחלות, הוושט והלבלב. התגובה ב- סרטן השחלות אושרה, והכוונה שקריטריון PR לפי RECIST נשמר במהלך בדיקה עוקבת לפחות 28 ימים לאחר מכן; התגובות בשני סוגי הסרטן האחרים לא אושרה. יש 6 מטופלים עם SD, אשר 5 מתוכם הם עם SD מתמשך במשך 3 עד 8 מחזורי כימותרפיה.

בקבוצת ה- TH-302 עם docetaxel, התרופה TH-302 ניתנת בהזרקה לווריד בימים 1 ו- 8 במחזור בן 21 ימים. Docetaxel ניתן במינון המתאים להוראות השימוש בתרופה (75 מ"ג/m2 ביום ה- 1 של מחזור בן 21 ימים). ל- 9 מטופלים בוצעו בדיקות של הגידולים, ול- 2 היה PR בסרטן הריאות של התאים הלא-קטנים ובסרטן המעי הגס, שניהם אושרו ונמשכים. ישנם 5 מטופלים עם SD, אשר 3 מתוכם הם עם SD מתמשך במשך 4 עד 5 מחזורי כימותרפיה.

בקבוצת ה- TH-302 עם pemetrexed, התרופה TH-302 ניתנת בהזרקה לווריד בימים 1 ו- 8 במחזור בן 21 ימים. Pemetrexed ניתן במינון המתאים להוראות השימוש בתרופה (500 מ"ג/m2 ביום ה- 1 של מחזור בן 21 ימים). ל- 10 מטופלים בוצעו בדיקות של הגידולים, ול- 2 היה PR, שניהם בסרטן הריאות של התאים הלא-קטנים, שניהם אושרו ונמשכים לאחר יותר מ- 6 חודשים של טיפול. ישנם 5 מטופלים עם SD, אשר 3 מתוכם הם עם SD מתמשך במשך 5 עד 9 מחזורי כימותרפיה.

ניסוי 403 הינו ניסוי בשלבים 1/2, בעל שלושה זרועות, שנערך במספר מרכזי מחקר, עם הגברת המינון, שנערך על מנת לקבוע את הבטיחות, היעילות והפרמקוקינטיקה של TH-302 בשילוב עם doxorubicin בקרב מטופלים עם סרקומות מתקדמות של רקמות רכות. הניסוי החל בספטמבר 2008. בניסוי צפויים להשתתף עד 36 מטופלים (12 עד 24 בקבוצץ המינון המוגבר).Doxorubicin  ניתן במינון המתאים להוראות השימוש בתרופה (75 מ"ג/m2 ביום ה- 1 של מחזור בן 21 ימים). ל- 3 מטופלים בוצעו בדיקות של הגידולים, ול- 2 היה PR, אחד אושר והשני ממתין לאישור. למטופל השלישי יש SD במשך 4 מחזורים.

באופן כללי, הרעילות ההמטולוגית היתה גבוהה יותר מן הצפוי אם הכימותרפיה היתה ניתנת בפני עצמה, אך היתה נסבלת כהלכה ולא הגבילה את המינון. רעילות בעור וברקמות הריריות היות תלויות במינון של TH-302 עם נטייה לשכיחות מוגברת וחומרה גבוהה יותר במינונים גדולים. למרות שמקרים אלה של רעילות בעור וברקמות הריריות הפריעו למספר מטופלים ואילצו להפחית את המינון או לעכב את הטיפול, מקרים אלה היו הפיכים, כולל שיפור בתסמינים בין המחזורים ובעקבות הפחתת המינון. החלו חקירות לשם הבנה טובה יותר וטיפול טוב יותר, או מניעה, של מקרי רעילות אלה.

זוהי חברת ביוטכנולוגיה המתמקדת בגילוי ופיתוח תרופות המכוונות להיפוקסיה של גידולים, שהיא המצב של חוסר בחמצן המצוי במיקרו-סביבות של רוב הגידולים המוצקים. גישה זאת מציעה פוטנציאל רחב לטיפול ברוב הגידולים המוצקים. באמצעות כיוון סלקטיבי למטרה של תאי הגידול, אנו בונים סדרה של תרופות הצפויות להיות יעילות יותר ופחות רעילות לרקמות בריאות מאשר התרופות הקונבנציונליות נגד סרטן. מידע נוסף ניתן למצוא באתר האינטרנט של החברה: www.thresholdpharm.com.