מחקרים במעבדה ובעכברים מראים שתרופות מכוונות עוצרות את הצמיחה של תאי סרטן השד אשר התפשטו למוח

תוך שימוש במודלים במעבדה ובעכברים של סרטן שד בבני אדם, המולקולה הקטנה בה השתמשו במחקר היתה התרופה lapatinib (Tykerb®), אשר משבשת תהליך מטבולי חשוב של סרטן השד הנקרא Her2/neu signaling pathway. Lapatinib בולם את ההפעלה של חלבונים המאותתים צמיחה ודרכי האיתות שלהם, כמו גם את נדידת התאים והתרבותם המהירה. בשימוש במודל בעכברים, התרופה הפחיתה את מספר הפגיעות במוח שנגרמו כתוצאה מן ההזרקה של תאים אנושיים. המחקר, אשר התפרסם אונליין ב- 29 ביולי 2008 ב- Journal of the National Cancer Institute, נעשה על ידי חוקרים מן המכון הלאומי האמריקאי לסרטן (NCI).

"גרורות במוח מטופלות לעיתים רחוקות בתרופות מאחר ותרופות רבות אינן חוצות את המחסום דם-מוח, מחסום מיוחד של כלי דם במוח, המונעים את המעבר של רוב החומרים הזרים ממחזור הדם אל המוח ואל חוט השדרה", אמרה ד"ר פטרישה ס. סטיג, ראש המחלקת לסרטן נשים במרכז לחקר הסרטן של NCI. "לדוגמא, Trastuzumab (הרצפטין) הינו נוגדן המאושר על ידי ה- FDA המכוון ל- HER2, ויכול לעצור גידול סרטן השד. נוגדנים אלה הם גדולים מכדי לעבור את מחסום הדם/מוח לצורך השפעה על תאי הסרטן אשר חדרו אל המוח. עם זאת, המודל שלנו בעכברים מציע ש- lapatinib יכול לעבור מחסום זה. אם זה יצליח בבני אדם, תרופה זאת יכולה לספק שיטה חדשה לטיפול בגרורות במוח". כרגע, אפשרויות הטיפול בחולים בסרטן השד שיש להם גרורות במוח מוגבלות לסטרואידים, הקרנות וניתוח.

גרורות של סרטן השד במוח מופיעות בכשליש מכל המקרים של גרורות סרטן שד עם HER2 חיובי. בין 20% ל- 25% מכל מקרי סרטן השד הם מקרים של HER2 חיובי, ופירושו של דבר שיש להם יותר מדי חלבון HER2 על פני השטח. גידולים אלה נוטים לגדול מהר יותר ויש להם סיכוי גבוה יותר לחזור מאשר גידולים אשר אין להם עודף HER2.

Lapatinib בולם את ההפעלה של HER2 וכן של הקולטן לגורם הצמיחה האפידרמלי (epidermal growth factor receptor – EGFR). Lapatinib בשילוב עם התרופה capecitabine אושרו לטיפול בחולים עם סרטן שד בעל HER2 חיובי אשר המחלה שלהם התקדמה לאחר טיפול ב- trastuzumab בשילוב עם טיפולים אחרים נגד סרטן השד, כולל anthracycline (סוג של אנטיביוטיקה אנטי-גידולים) ו- taxane (תרופה המונעת התחלקות תאים). 

" Lapatinibנוסתה במחקר קליני של גרורות במוח בבני אדם והראתה תוצאות מצומצמות בלבד", אמרה סטיג. "עם זאת, שאלנו שאלה שונה. במקום לבקש שהתרופה lapatinib תמיס גרורה בגודל כדור גולף במוח, שאלנו האם היא תהיה יותר יעילה במניעת מיקרו-גרורות, או גרורות קטנות שאינן ניתנות לגילוי, מלצמוח לגידולי גרורה גדולים".

על מנת לחקור את השפעות ה- lapatinib על גרורות, צוות המחקר הזריק תאי סרטן שד אנושיים אשר השפעת ה- EGFR בלבד היתה בהם בעודף, או כאלה אשר הן השפעת ה- EGFR ו- HER2 היו בהם בעודף, בעכברים. חמישה ימים לאחר מכן, ניתנו lapatinib או תמיסת פלצבו פעמיים ביום למשך 24 ימים. כאשר החוקרים בדקו את מוחות העכברים למציאת גרורות של סרטן שד, הם מצאו כי lapatinib הקטין את התפתחותן של גרורות גדולות במוח ב- 50% או יותר בהשוואה לתמיסת הפלצבו, וכן שזה פגע באחת המטרות – הפחתת ההפעלה של HER2.

על מנת להגיע להבנה טובה יותר כיצד עובד lapatinib, החוקרים חקרו את ההשפעות שלו על תאי סרטן שד במעבדה. הם גילו שתאי סרטן שד אשר השפיע על יותר מהקולטנים, היתה להם רגישות יותר גדולה לתרופה. אלו אשר בהם השפעת EGFR ו- HER2 היתה גבוהה, היו בערך ב- 30% יותר רגישים להשפעות עצירת הגידול של lapatinib מאשר תאים אשר בהם היתה השפעה גבוהה של אחד הקולטנים בלבד. עם זאת, תאים אשר בהם השפעת EGFR ו- HER2 היתה גבוהה, היו בעלי אותה רגישות לתרופה. החוקרים גילו גם ש- lapatinib עיכב את ההפעלה של חלבוני EGFR ו- HER2, כמו גם של חלבונים אשר מעורבים בדרכי איתות המווסתים רגישות לגן, התחלקות התא, ויכולת ההישרדות של תא -- ואשר, בסופו של דבר, יכולים לתרום להתפתחות סרטן.     

"ממצאים אלה מציינים ש- lapatinib יוכל להיות יעיל בטיפול בחולים עם סרטן שד בעל HER-2 חיובי אשר יש להם מיקרו-גרורות והם לכן בסיכון להתפתחות של גרורות במוח", אמרה ד"ר סטיג. לאחר השלמת המחקרים במעבדה ובעכברים, החוקרים ממתינים לתוצאות של מחקרים קליניים של lapatinib, אשר ניתן בנוסף לטיפול העיקרי, כמו Adjuvant Lapatinib ו/או מחקר Trastuzumab Treatment Optimization, או ניסוי ALTTO, אשר החל ב- 2008. מחקר זה מומן על ידי NCI ותוכנית המחקר של סרטן השד במשרד ההגנה.  

Gril B, Palmieri D, Bronder JL, Herring JM, Vega-Valle E, Feigenbaum L, Liewehr DJ, Steinberg SM, Merino MJ, Rubin SD and Steeg PS. Effect of lapatinib on the outgrowth of metastatic breast cancer cells to the brain. Journal of the National Cancer Institute. Online July 29, 2008.