טכניקות הדמיה מספקות מידע חדש אודות האופן בו HIV גורם לזיהום תאים ומספקות רמזים אודות חיסון

"הבנת המבנה והעיצוב של ה- HIV spike היתה נושא למאמץ רציני מעל עשור בגלל הפוטנציאל שלו להבנת מנגנוני חדירה וויראלית לתאי המערכת החיסונית, כמו גם בתכנון הטיפול והגישות למניעה", אמר מנהל ה- NCI ד"ר ג'ון אי. ניידרהובר. "לטכניקות ההדמיה המתוחכמות, בהן נעשה שימוש במחקר זה, יש פוטנציאל בקידום ההבנה שלנו לא רק של HIV, אלא גם של מחלות רבות אחרות, כולל סרטן".

"מחקרים קודמים המראים כיצד HIV פועל על תאים ונוגדנים של המערכת החיסונית היו חשובים בתכנון החיסון", אמר ד"ר סרירם סובראמניאם מן המרכז לחקר הסרטן של NCI, וראש צוות המחקר. "עם זאת, הבנת המבנה הכולל של ה- spike עשוי לגלות מטרות רגישות נוספות. ידע זה יהיה קריטי בפתרון הפאזל הקשור באסטרטגיות שבלב החדירה של הווירוס.

וירוס ה- HIV קושר את עצמו ומדביק תאי מטרה באמצעות אינטראקציה של spikes וקולטים ויראליים על פני השטח של התאים. ה- spike מורכב משני סוגי חלבונים, הנקראים gp120 ו- gp41, אשר פועלים הדדית לשם יצירת חלבון זוגי. המבנה הסופי של ה- spike מושג על ידי האינטראקציה של שלושה מזוגות החלבונים הללו על פני השטח של הווירוס, היוצרים מבנה הנקרא טרימר (תלת-מקטע, trimer). ראש ה- spike מורכב מ- gp120, והוא אחראי על הקישור לקולטן על תא המטרה, שהוא חלבון הנקרא CD4; gp41 מותח את הממברנה החיצונית של הווירוס, ויוצר את הגבעול של ה- spike. gp41 אחראי על אירועים בהם HIV מזריק את החומר הגנטי שלו לתוך התאים המארחים. ה- spike התלת-מקטעי מוחזק ביחד על ידי קשרים חזקים בין החלבונים של gp41 בקצה התחתון, אך רק מעט מהקשרים של gp120 בקצה העליון.

הצוות של סובראמניאם השתמש בטכניקות הדמיה, כולל טומוגרפיית קריו-אלקטרון, ליצירת תרגום תלת-ממדי של ה- spike. באופן בסיסי, החוקרים הקפיאו את הווירוס וצילמו אותו מזוויות שונות. ואז, הם השתמשו בשיטות עיבוד תמונה מתקדמות במחשב למיצוע של אלפי תמונות ברזולוציה גבוהה של spikes אינדיבידואליים, מה שאיפשר להם לפרש את התמונות התלת-ממדיות במונחים של מבנים אטומיים. החוקרים מצאו שבאינטראקציה עם קולטי CD4, חלבוני gp120 הסתדרו מחדש, מה שגרם ל- spike להיפתח ולחשוף את גבעול ה- gp41 וצורות אחרות הדרושות על מנת שהווירוס יוכל להדביק תאי מטרה. הסידור מחדש גם משך את הווירוס ותא המטרה להיות קרובים יותר, מה שיכול לסייע ל- gp41 לחדור לתא המטרה, ולאפשר לחומר הגנטי של הווירוס לחדור.  

למרות שרוב הנוגדנים שהגוף מייצר על מנת להילחם ב- HIV אינם יעילים, חלק מן הנוגדנים הנוצרים יכולים לנטרל HIV. לשם השגת הבנה טובה יותר של האופן בו נוגדנים אלה עובדים, החוקרים ראו את ה- HIV spike מתקשר לנוגדן הנקרא b12 אשר יכול לנטרל טווח רחב של חלקיקי HIV. הצוות הראה, שבתגובה ל- b12, חלבוני gp120 מסתדרים מחדש בצורה דומה לזו שב- CD4, אך b12 מונע מן ה- spike להיפתח לגמרי. הנוגדן נועל את ה- spike במצב חצי-פתוח, ומונע בכך סדרה של פעולות המאפשרות ל- HIV להדביק את תא המטרה.

"ההבנות שהושגו תוך הבנת הקשרים של אחד מהנוגדנים המנטרלים היעילים ביותר, מניח את היסוד לתכנון אסטרטגיות יעילות יותר לשם עצירת הדבקות ב- HIV", אמר סובראמניאם. "אנחנו עובדים באופן פעיל להגדלת הרזולוציה של הניתוחים המבניים שלנו, ולהבנת ההבדלים בקשרים בין נוגדנים שמנטרלים, שהם נדירים ביותר באנשים שנדבקו ב- HIV, לבין נוגדנים שאינם מנטרלים, שניתן למצוא אותם ברוב חולי ה- AIDS. הידיעה מהם הבדלים אלו תהיה קריטית לבניית אסטרטגיות טובות יותר לשם ניטרול ה- HIV ולספק תוספת חדשה לארסנל האסטרטגיות למלחמה ב- HIV/AIDS".

מעבדתו של סובראמניאם ביצעה התפתחות חלוצית בטומוגרפיה של אלקטרון ושיטות קשורות למיקרוסקופיה תלת-ממדית של אלקטרון, והיא משתמשת בטכנולוגיות החדשות הללו להבנה לא רק של אינטראקציות וירוס-מארח, אלא גם מבנים בתוך התא המבדילים בין תאים סרטניים לתאים נורמליים.   

Liu J, Bartesaghi A, Borgnia M, Sapiro G, and Subramaniam S. Molecular architecture of native HIV-1 gp120 trimers. Nature. Online July 30, 2008.

תרשים המציג את השינויים המבניים של ה- HIV spike עם הקישור שלו לקולטים של תא המטרה מוצג בכתובת הבאה: http://www.cancer.gov/images/newscenter/top.jpg, וסרט וידיאו בכתובת: http://www.cancer.gov/images/newscenter/schematic_spike_opening_380X380.mov.