חוקרים פיתחו שיטה להערכת שינויים אשר זוהו בגנים רגישים לסרטן השד

 החוקרים מאמינים כי בדיקה זאת יכולה להיות שימושית גם עבור ניתוח מוטציות הנמצאות בגנים אחרים הקשורים למחלות. התוצאות מתפרסמות במהדורה של אוגוסט 2008 של Nature Medicine והופיעה אונליין ב- 6 ביולי 2008.   

החלבונים המיוצרים על ידי הגנים BRCA1 (גן 1 של סרטן השד) ו- BRCA2 (גן 2 של סרטן השד) מסייעים באופן נורמלי לשמור את השלמות של החומר הגנטי של התא ולפעול כמדכאי גידול. במשך למעלה מעשור, היה ידוע ששינויים או תקלות ב- BRCA1 וב- BRCA2 והחלבונים הקשורים עימם, קשורים לסיכונים הגדלים של התחלה של סרטן השד וסרטן השחלה. מחקרים הראו שאישה שיש לה מוטציה באחד הגנים הללו, היא בעלת 35% עד 80% סיכון לפתח סרטן שד עד גיל 70, בהשוואה לאישה אמריקאית ממוצעת, אשר לה סיכוי של 12.3%.

אנשים הרוצים לדעת האם הם ירשו מוטציה בגן כמו BRCA1 או BRCA2 אשר יעלו את הסיכון שלהם לפתח סרטן שד או סרטן בשחלה, בוחרים כעת לעבור בדיקות גנטיות. בדיקות כאלה יכולים לספק מידע עבור אלו שאין מוטציות מזיקות, וכן יכולים לסייע שאלו עם מוטציות מזיקות ב- BRCA1 או BRCA2, מאחר וכאשר הם יודעים שהם בסיכון, הם יכולים, יחד עם רופאיהם, למצוא את דרך הטיפול המיטבית עבורם.

"יחד עם זאת, חישבו על אותם אנשים שנבדקים ומגלים שהם שינוי בלתי מסווג (מינורי או שלא היה ידוע עליו) בגנים הללו, והם לא יודעים מה זה אומר", אומר המחבר הראשי, ד"ר שיאם שאראן מן המרכז לחקר הסרטן של NCI. "יש סיבה להאמין שמספר משמעותי של נשים הן בקטגוריה זאת, ולעבודה שלנו יש סיכוי לשפר את ההבנה של מוטציות בלתי מסווגות, שכן היא מאפשרת ניתוח של כל הסוגים של מוטציות BRCA2".

 שיטות קיימות של הבחנה בין שינויים מזיקים, מינוריים או ניטרליים בגנים BRCA1 ו- BRCA2 מבוססות על מידע מ- Segregation analysis, אשר מביט בשינויים גנטיים במשפחות עם מקרים של סרטן, ומשתמשים בעריכה ברצף של גנים לשם גילוי קיומה של שונות גנטית. עם זאת, לשיטה זאת יש מגבלות. רוב השונויות הן נדירות, ומידע משפחתי יכול להיות בלתי מספק, והביא למחסור בבדיקות להערכה של יותר מ- 1,900 שונויות של BRCA1 ו- BRCA2. בנוסף לכך, אין כרגע דרך מתאימה להערכה של מוטציות מינוריות או פחות נפוצות בגנים BRCA1 ו- BRCA2.  בדיקה פונקציונלית חדשה זאת מרחיבה את היכולת לניתוח מוטציות בגן BRCA2 באמצעות בדיקת ההשפעה שיש לשונויות אלו על התא.  

הבדיקה החדשה מחפשת את המשמעות הפונקציונלית של שונויות ב- BRCA2 תוך שימוש בתאי גזע עובריים של עכברים. גם BRCA2 של עכבר הוא חיוני לחיוניות של תאי הגזע העובריים של העכבר, והבדיקה מתבססת על היכולת של גן BRCA2 האנושי להשלים את המחסור של BRCA2 בתאי העכבר. כאשר הוחדר לתוך תא גזע עוברי חסר-BRCA2 של עכבר בניסויים במעבדה, השונויות הפונקציונליות הנורמליות של BRCA2 אנושי יכולות לפצות על מחסור BRCA2 של העכבר. מצד שני, שונויות מזיקות של BRCA2 האנושי הן חסרות יכולת זאת, מה שמוביל לזיהוין בבדיקה זאת.

המחבר הראשי של מחקר זה, ד"ר סרגיי קוזנצוב, יצר סדרה של תאים בהם עותק אחד של הגן BRCA2 הוצא מכלל פעולה, והאחר נשאר פעיל, אך ניתן להוציא אותו מכלל פעולה מאוחר יותר. החוקרים החדירו לאחר מכן חומר גנטי אנושי, ודאגו להחזיק את כל רצף הקידוד והאלמנטים המווסתים של גן BRCA2. כאשר הוחדר החומר הגנטי עם שונויות ניטרליות של BRCA2 אנושי, החוקרים יכלו להסיר לאחר מכן את העותק הנותר של BRCA2 של העכבר ללא ויתור על החיוניות של התא. עם זאת, ההוספה של חומר גנטי עם שונויות מזיקות, גרמה למות התא או ללקות בתיקון ה- DNA. על כן, בדיקה זאת יכולה לשמש לבדיקת חומר גנטי עם שונויות מינוריות או בלתי מסווגות. אם שונות אנושית אינה משנה את הפונקציה של BRCA2 של עכבר, הסיכון בהתפתחות סרטן היא קרוב לוודאי דומה לזאת של יתר האוכלוסייה, אך אם השינוי הוא מזיק, הסיכון לפתח סרטן גדלה באופן משמעותי. החוקרים עובדים גם על בדיקה דומה עבור שונויות BRCA1.

החוקרים מקווים שפונקציות של גנים של מחלות אחרות בבני אדם יוכלו להיבדק באופן דומה. זוהי שיטה יעילה לניתוח, שבה 3 עד 5 שונויות בגנים יכולות להיבדק בתקופה של 2 עד 3 חודשים. החוקרים סיפקו תוקף ראשוני לבדיקה הפונקציונלית על ידי בדיקת 17 שונויות, והם ביססו את יכולת השכפול של הטכניקה עבור BRCA2. הם מזהירים, עם זאת, שרק עם הענקת האישור של FDA לטכניקה זאת לשימוש בניסויים קליניים היא תהיה זמינה לחולים עבור בדיקת דיאגנוזה.  

הטכנולוגיה מאחורי בדיקה חדשה זאת זמינה למחקרים נוספים, והמעבדה של ד"ר שאראן מעוניינת בשיתופי פעולה עם ארגונים מסחריים לפיתוחה כמוצר.

Sharan SK, Liu P, Kuznetsov SG. Mouse ES-cell-based functional assay to evaluate mutations in BRCA2. Nature Medicine, August, 2008, Vol. 14, No. 8.