הקשר בין דלקת לסרטן הועלה לראשונה ע"י וירשאו (Virchow), מאבות הפתולוגיה המודרנית, בשנת 1863. מחקרים מאוחרים הראו כי יש התאמה בין תהליכי דלקת והתפתחות הנגע הסרטני:  מחלות המעי הדלקתי ((IBD מגבירות את הסיכון לסרטן מעי גס, זיהומים כרוניים של הפטיטיס B(HBV) והפטיטיס C(HCV) מהווים גורמי סיכון משמעותיים לסרטן הכבד ודלקת שנוצרת מחיידק ה- Helicobacter pylori מגבירה את הארעות סרטן הקיבה.

עם התפתחות הביולוגיה המולקולרית, זוהה בשנת 1986 חלבון ה- NF-kB, "האביר השחור" של הדלקת שככל הנראה יש לו תפקיד מרכזי המקשר בין התהליך הדלקתי לתהליך הממאיר. כיום חיפוש במאגר המאמרים הרפואיים המרכזי Pubmed, מעלה כי יותר מ- 6000 (!) מאמרים הקושרים בין ה- NF-kB לבין התפתחות מחלת הסרטן. באופן נורמלי ממלא ה- NF-kB תפקיד בתקשורת בין תאים, בתנועתיות של תאים ובתהליכי החלוקה בתא. בתאים הגוף הרגילים הפעילות של ה- NF-kB הינה ארעית – כלומר עם סיום תפקידו קיימים תהליכי בקרה הגורמים לו להפסיק את פעילותו. לעומת זאת בחלק ניכר מהתאים הסרטניים, בשל שינויים מולקולריים תוך תאיים, הופך להיות ה- NF-kB פעיל באופן רציף (קונסטיטוטיבי). עדויות להפעלה רציפה של NF-kB זוהו במגוון תאים סרטניים ובהם סרטן השד הערמונית, הריאה, המעי גס, הלבלב, ראש צוואר,  המוח (גליאובלסטומה) ומגוון סרטנים לימפואידיים ומיאלואידים.

ה- NF-kB מורכב ממשפחה בת 5 חלבונים: c-REL, REL-A (P65), REL-B, P50, P52. החלבונים נקשרים בינהם בזוגות בתצורת "הומודימר" זוג חלבונים זהים (הומו-זהים, דימר-זוג) או "הטרודימר" זוג חלבונים שונים (הטרו – שונים, דימר-זוג). השילובים משתנים בהתאם לסוג התא, לתמסורות בין-תאיות, וסטימולטורים תוך וחוץ תאיים. הצירוף השכיח ביותר הינו הטרודימר של P50/Rel A למרות שניתן למצוא צירופים אחרים כגון p50/p50, p52/p52, p52/RelA, p50/c-Rel, p52/RelB, p50/RelB,.   

 באופן רגיל מצוי ה- NF-kB בתוך נוזל התא (הציטופלסמה). כאשר הוא קשור לחלבונים מעכבים ממשפחת ה-  IKB "הנועלים" אותו ומונעים פעילותו. בעקבות סיגנלים שונים מזורחן ה- IKB , דבר שגורם לפירוקו ובעקבותיו שיפעול ה-  NF-kB. עם הפעלתו נודד ה- NF-kB לגרעין התא ושם מפעיל שורה ארוכה של גנים הגורמים למגוון תהליכים ושינויים בתא.

שורה ארוכה של מחקרים הוכיחו כי ל- NF-kB תפקיד חשוב בשלושת המאפיינים המרכזיים של התא הסרטני:

1.      NF-kB מגביר שרידות של תאים סרטניים למוות תאי מתוכנת – שורה ארוכה של מחקרים הראו ש- NF-kB מבקר סדרת גנים כדוגמת ה- BCL-2, BCL-xl המונעים כניסת התא למוות תאי מתוכנת. הקשר בין NF-kb ומניעת מוות תאי מתוכנת (apoptosis) הודגם במרבית הגידולים ובינהם בסרטן ריאות, לבלב, מעי גס, שד וערמונית.

2.      NF-kB  גורם לשגשוג בלתי מבוקר של תאים סרטניים  – רוב התאים בגוף האדם אינם מצויים בתהליכי חלוקה. לעומת התאים הסרטניים מתאפיינים בתהליך חלוקה מואצת ובלתי מבוקרת. ה- NF-kB שולט על גנים המוערבים בתהליך החלוקה (cell cycle) של התא כגון Cyclin D, c-Myc ועוד'. בבדיקות מעבדה הוכח כי ה- NF-kB הפעיל גרם לשגשוג מוגבר של מגוון תאים סרטניים ועיכוב ה- NF-kB גרם להאטה בקצב חלוקת התאים.

3.      NF-kB מסייע ליצירת כלי דם חדשים (Angiogenesis) בסביבת הגידול -  מחקרים רבים הראו שיצירת כלי דם חדשים שיזינו את הגידול הינה תהליך מרכזי הדרוש להתפתחות הרקמה הממאירה. תהליך זה נשלט ע"י סדרה ארוכה של גורמים (המתחלקים לציטוקינים, כמוקינים, וגורמי גדילה ועוד') ובינהם חלבונים מרכזיים MCP-1, IL-8, IL-6 וה- VEGF. ייצור חלק מרכזי מגורמים אלו מבוקר ע"י ה-  NF-kB, ואכן הוכח במספר מודלים ששפעול NF-kB מגביר צפיפות כלי הדם בסביבת הגידול.

אחד ההיבטים החשובים ובעייתים של "האביר השחור" הוא  התנגדות התאים הסרטניים לטיפולים כמותרפיים או קרינתיים. דווקא העקה החמצונית ושחרור הרדיקלים החופשיים (ROS) שנוצרת בעקבות הטיפול הכמותרפי והקרינתי מגבירה את פעילות ה- NF-kB, וגורמת לתאים הסרטניים תנגודת לטיפול. לא פלא על כן ש- NF-kb הפך למטרה מרכזית של תעשיית התרופות ומעבדות רבות בעולם והושקעו מאמצים רבים ומילארדי דולארים לפיתוח תרופות לעיכוב ה- NF-kB

למרות אסטרטגיות רבות שפותחו לעיכוב NF-kb ובינהם: (1) תרופות ממשפחת מעכבי ה- IKK (2) חלבונים קטנים (פפטידים) לעיכוב קשירת NF-kB לגרעין התא (DNA) (3) תרופות ממשפחת מעכבי RNA (antisense RNA) (4) מעכבי פרוטאוזום (proteasome inhibitors) (5) מעכבי אציטלציה עדיין לא נמצאה תרופה יעילה לעיכוב "האביר השחור" שאושרה לשימוש קליני בגידולים מוצקים.

בעשורים האחרון התפתח בצורה משמעות מחקר אודות המנגנון המולקולרי המאפיין פעילות צמחי הרפואה. מהמחקר עולה כי לצמחים ותבלינים מסויימים היכולת לעכב את ה- NF-kB. להלן פירוט פעילותם של 5 צמחים נבחרים:

כורכום - תבלין הכורכום  נמצא בשימוש רפואה המסורתית ההודית, כבר מלפני יותר מ- 3500 שנה,  כצמח מרפא לטיפול במצבים שונים ובינהם כאבי בטן ומחלות מעיים, מחלות כבד, אבנים בדרכי השתן ומחלות עור. לחומר הפעיל שזוהה, ה- כורכומין (curcumin) , השפעה נוגדת סרטן על סדרת שורות תאים סרטניים ממקור לבלב, ראש-צוואר, ערמונית וריאה בהם הוא גורם הן לעיכוב שגשוג התאים והן להשראת מוות תאי מתוכנת (apoptosis). מספר רב של מחקרים הראו כי הכורכומין מעכב באופן יעיל את שפעול של NF-kB במספר רב של שאתות, וכי יחד עימו הוא מעכב את האיזואנזים cyclooxygenase-2 (COX-2) המתבטא ביתר בחלק ניכר מהתאים מותמרים, הנגעים טרום-ממאירים והשאתות ממאירות.

ענבים  – ענבים (ויין האדום המופק מהם) מכילים את החומר הפעיל רזרבטול ( reservatol) שהוכח כחומר אנטי-סרטני פוטנטי בשורה ארוכה של מחקרים. הReservatol  מנע שגשוג תאים סרטניים בשורות תאי סרטן ובהם: סרטן השד, ערמונית, קיבה, מעי גס, לבלב וסרטנים מילאודים. Reservatol  הינו מעכב יעיל של NF-kB כמו כן גרם הReservatol  להשראת מוות תאי מתוכנת דרך בקרה על P53, P21, Bax, survuvin, FAS ועוד'.

שום (Allium sativum) שימש כתבלין במטבחים רבים בעולם, וידוע כחומר נוגד דלקת, נוגד חמצון, אנטי טפילי, ונוגד סרטן. החומר הפעיל שלו Diallyl sulfide נמצא חוסם פעילות ה- NF-κB, משרה מוות תאי מתוכנת ומעכב אנגיוגנזה של סביבת הגידול. מספר מחקרים הראו ששום מעכב תאים סרטניים ממקור של מעי גס, שד וקיבה, וכי יש לו פוטאנצייל לעכב התפתחות סרטן הערמונית.

בזיליקום (basil) שימש ברפואה העממית כדילשפר את זרימת הדם והעיכול. במחקר עכשווי התגלה כחומר היכול לשמש למניעת התפתחות של סרטן (chemopreventive). ה- Ursolic acid, טריטרפנואיד (triterpenoid) המופק מבזיליקום, יכול לדכא NF-κB דרך עיכוב של IKK, ובעקבות כך עיכוב בביטוי של Cyclin D, COX-2, MMP9.

צילי אדום – החומר הפעיל בצילי אדום הוא הקספסאיכין (capsaicin) הקשור לטעם החריף של הירק. הקספסאיכין ידוע כחומר שהיה בשימוש לאילחוש מערכת העצבים, והקלה על כאבי ראש. נמצא כי הקפסאיכין מדכא את ה- NF-κB ע"י פירוק של ה- IκBa החלבון המעכב של - NF-κB הקשור עימו בקומפלקס בציטופלסמה, וגורם למוות תאי מתוכנת של תאים ממאירים.

היפוקרטס, הנחשב לאבי הרפואה, אמר לפני 2500 שנה : "יהי מזונותיך רפואיתך ויהיו רפואתיך מזונותיך". מכלול המחקרים שנעשו בעשור האחרון מראה שיתכן שהתרופה הנכספת לעיכוב ה- NF-kB תופק דווקא מתוך מגוון המזונות ו- צמחי מרפא.

כותב המאמר: ד"ר שחר לב-ארי (PhD) - מנהל עמותת "נקודת מפנה" לרפואה משולבת לחולי סרטן. כותב המאמר הוזמן להרצות בנושא הכתבה בכנס הבינלאומי לסרטן, מטעם ה- International Institute of Anticancer Research .