מחקר: טיפול באבחנות חדשות של מדולובלסטומה (Medulloblastoma) אצל ילדים

בכל תתי הקבוצות של המטופלים הניתוח הוא השיטה הראשונית של הטיפול, וקיטוע מקסימלי של הגידול הוא המטרה של הטיפול. טיפול שלאחר הניתוח מתחלק לכמה אפשרויות על בסיס ריבוד וגיל המטופל.

הטיפול המסורתי לאחר הניתוח עבור מטופלים עם מדולובלסטומה בעלי סכנה ממוצעת היה של טיפולי הקרנות של  54 עד 55 Gy לפוסה האחורית ושל 36 Gy לציר העצבי כולו (כלומר כל המוח ועמוד השדרה) [1-3]. עם הקרנות בלבד אחוז השורדים הוא בטווח של בין 50% ל- 65% עבור הלוקים במחלה לא מפושטת [1-3]. בזמן שה- boost הסטנדרטי ב- מדולובלסטומה הוא כל הפוסה האחורית, תבניות של מידע על כשלים רומזות שטיפולי הקרנות באיזור קרקעית הגידול במקום כל הפוסה האחורית יהיו אפקטיביים באותה מידה וייתכן ויהיו קשורים לצמצום הרעילות [4,5]. המינון המינימלי של הקרנות craniospinal הנחוץ עבור ריסון המחלה אינו ידוע. ניסיונות להוריד את המינון של הקרנות craniospinal ל- 23.4 Gy ללא כימותרפיה הסתיימו ביותר מקרים של נסיגה לפטומנינגיאלית מבודדתe [6]. טיפולי הקרנות וכימותרפיה בזמן ולאחר ההקרנות הדגימו אחוז שורדים של 70% עד 85% עבור 5 שנים ללא ארועים [1-3]. כימותרפיה היא המרכיב הסטנדרטי בטיפול בילדים עם מדולובלסטומה; מבחר של שיטות כימותרפיה הודגמו כמוצלחות, כולל שילוב של cisplatinum, CCNU ו- vincristine [1, 2, 7, 8]. מינון נמוך יותר של הקרנות לציר העצבי (23.4 Gy) ביחד עם כימותרפיה הסתיים בתוצאות של ריסון הסרטן אצל עד 80% מהמטופלים ויכול להוריד את החומרה של ההשלכות הנוירו-קוגניטיביות בטווח ארוך [8, 9].

שורדים לטווח ארוך שהיו בגיל קדם התבגרותי בזמן האבחנה הם בסיכון גבוה לבעיות כשל בהתפתחות בגלל כשל היפותלמי הקשור להקרנות וכן ההשפעות של ההקרנות על התפתחות עמוד השדרה. מינונים נמוכים יותר של הקרנות craniospinal יכולים להוריד את חוסר התפקוד ההיפותרמי, אך זה עדיין לא הוכח. טיפולים בתחליף הורמון גדילה לא הראו הוכחות להקטנת הסיכוי לנסיגת המחלה [10].

קבוצת אונקולוגיית הילדים (COG) מגבשת ניסוי בשלב III [11] על ידי נתינת 18 Gy או 24 Gy של הקרנות craniospinal רנדומליות לילדים בין הגילאים 3 ו- 8; ונתינה רנדומלית של טיפולי הקרנה לאיזור הקונפורמלי של הגידול או לפוסה האחורית. במחקר זה הילדים קיבלו vincristine בזמן טיפולי ההקרנות ו- CCNU, vincristine, cisplatinum, etoposide ו- cyclophosphamide לאחר טיפולי ההקרנות. 

אפשרויות טיפול סטנדרטיות

אצל חולים בעלי סיכון נמווך הוספת כימותרפיה שיפרה את אורך ריסון המחלה ואת ההישרדות הכוללת ללא המחלה [1, 12]. המחקרים מראים שכ- 50% עד 60% מהמטופלים עם מחלות בעלות סיכון נמוך יחוו ריסון של המחלה לטווח הארוך [1, 12]. התרופות שנמצאו כמועילות עבור ילדים הלוקים במחלה בסיכון ממוצע הן אותן תרופות שהשתמשו בהן באופן נרחב בילדים בעלי סיכון נמוך, כולל cisplatin, CCNU, cyclophosphamide, etoposide, ו- vincristine.

במחקרים מנסים להשתמש בסוכנים כימותרפיים עם טיפולי הקרנות ו/או טיפול בחולים עם כימותרפיה יותר אגרסיבית לאחר ההקרנות. חלק מגישות אלה משתמשות בהצלת תאי גזע היקפיים כדי לאפשר את הגברת הכימותרפיה לאחר ההקרנות [12, 13]. מינון טיפולי ההקרנות עבור מטופלים עם מחלה בעלת סיכון נמוך נשאר 36 Gy לציר ה- craniospinal  עם boost באתר המקומי המסתיים במינון מצטבר של 54 עד 55.8 Gy לאתר המרכזי של הגידול. 

אפשרויות טיפול סטנדרטיות

תת קבוצה של מטופלים מתחת לגיל 3 עם אבחנה חדשה של גידול ממאיר במוח תגיב, לפחות חלקית, לכימותרפיה [14-17]. ל- 15% עד 35% מהילדים, בעיקר אלה ללא פיזור ועם מחלה מינימלית של שרידים שלאחר ניתוח, יכולה להיות תגובה לכימותרפיה הנמשכת הרבה זמן ללא שימוש בהקרנות [14, 16, 17]. לילדים שמטופלים בכימותרפיה ללא הקרנות craniospinal יש סיכוי שיהיו תוצאות נוירו-קוגניטיביות טובות יותר מאשר לאלו שטופלו בהתחלה בהקרנות עם או בלי כימותרפיה [18]. מסיבה זו צריך לשקול באופן רציני את הכניסה של ילדים מתחת לגיל 3 לניסויים שמשתמשים בכימותרפיה כדי לעכב, לשנות או אולי למנוע את הצורך בהקרנות.

אפשרויות טיפול בהן משתמשים או השתמשו עבור ילדים מתחת לגיל שלוש עם גידול ממאיר במוח כוללות כימותרפיה בשילוב, כימותרפיה מערכתית ואוראלית פלוס כימותרפיה אינטרה-טקלית; מינון גבוה יותר של כימותרפיה יחד עם חילוץ מח עצמות אוטולוגי או חילוץ תאי גזע היקפיים, וכימותרפיה ואחריה הקרנות לאיזור המרכזי של הגידול. הגישה בשימוש הכי נפוץ היא להתחיל את הטיפול עם סוג של כימותרפיה בשילוב. אין הסכמה על הצורך, התזמון האופטימלי, המינון או העוצמה של  ההקרנות לאחר הכימותרפיה [15, 16, 19]. מחקר אחד הציע שלתת intrathecal methotrexate גם intraventricularly וגם intralumbar יכול לשפר את התוצאות עבור ילדים עם גידול ממאיר במוח ולמנוע את הצורך בהקרנות [20]. למרות שמשתמשים בכימותרפיה כדי למנוע נזקים נוירולוגים הנגרמים על ידי ההקרנות אצל ילדים צעירים מאוד, חסרים נוירולוגים יכולים להופיע בילדים לפני התחלת הטיפול, וצויינו פשרות נוירולוגיות פרוגרסיביות בזמן הטיפולים [21, 22]. 

ה- COG משתף פעולה עם מחקר בשלב II המטפל בילדים בגילאים 8 חודשים עד 3 שנים עם מדולובלסטומה לא מפושטת עם ארבעה מחזורים של cisplatin, vincristine, CCNU, ו- etoposide; ניתוח מעקב; והקרנות חיצוניות שלאחר הכימותרפיה לאזור הראשי של הגידול.

1. Packer RJ, Sutton LN, Elterman R, et al.: Outcome for children with medulloblastoma treated with radiation and cisplatin, CCNU, and vincristine chemotherapy. J Neurosurg 81 (5): 690-8, 1994.  [PUBMED Abstract]
2. Bailey CC, Gnekow A, Wellek S, et al.: Prospective randomised trial of chemotherapy given before radiotherapy in childhood medulloblastoma. International Society of Paediatric Oncology (SIOP) and the (German) Society of Paediatric Oncology (GPO): SIOP II. Med Pediatr Oncol 25 (3): 166-78, 1995.  [PUBMED Abstract]
3. Kortmann RD, Kühl J, Timmermann B, et al.: Postoperative neoadjuvant chemotherapy before radiotherapy as compared to immediate radiotherapy followed by maintenance chemotherapy in the treatment of medulloblastoma in childhood: results of the German prospective randomized trial HIT '91. Int J Radiat Oncol Biol Phys 46 (2): 269-79, 2000.  [PUBMED Abstract]
4. Fukunaga-Johnson N, Sandler HM, Marsh R, et al.: The use of 3D conformal radiotherapy (3D CRT) to spare the cochlea in patients with medulloblastoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 41 (1): 77-82, 1998.  [PUBMED Abstract]
5. Huang E, Teh BS, Strother DR, et al.: Intensity-modulated radiation therapy for pediatric medulloblastoma: early report on the reduction of ototoxicity. Int J Radiat Oncol Biol Phys 52 (3): 599-605, 2002.  [PUBMED Abstract]
6. Thomas PR, Deutsch M, Kepner JL, et al.: Low-stage medulloblastoma: final analysis of trial comparing standard-dose with reduced-dose neuraxis irradiation. J Clin Oncol 18 (16): 3004-11, 2000.  [PUBMED Abstract]
7. Jenkin D: Long-term survival of children with brain tumors. Oncology (Huntingt) 10 (5): 715-9; discussion 720, 722, 728, 1996.  [PUBMED Abstract]
8. Packer RJ, Goldwein J, Nicholson HS, et al.: Treatment of children with medulloblastomas with reduced-dose craniospinal radiation therapy and adjuvant chemotherapy: A Children's Cancer Group Study. J Clin Oncol 17 (7): 2127-36, 1999.  [PUBMED Abstract]
9. Oyharcabal-Bourden V, Kalifa C, Gentet JC, et al.: Standard-risk medulloblastoma treated by adjuvant chemotherapy followed by reduced-dose craniospinal radiation therapy: a French Society of Pediatric Oncology Study. J Clin Oncol 23 (21): 4726-34, 2005.  [PUBMED Abstract]
10. Packer RJ, Boyett JM, Janss AJ, et al.: Growth hormone replacement therapy in children with medulloblastoma: use and effect on tumor control. J Clin Oncol 19 (2): 480-7, 2001.  [PUBMED Abstract]
11. Michalski JM, Children's Oncology Group: Phase III Randomized Adjuvant Study of Standard-Dose Versus Reduced-Dose Craniospinal Radiotherapy and Posterior Fossa Boost Versus Tumor Bed Boost Radiotherapy in Combination With Chemotherapy Comprising Vincristine, Cisplatin, Lomustine, and Cyclophosphamide in Pediatric Patients With Newly Diagnosed Standard-Risk Medulloblastoma, COG-ACNS0331, Clinical trial, Active.  [PDQ Clinical Trial]
12. Evans AE, Jenkin RD, Sposto R, et al.: The treatment of medulloblastoma. Results of a prospective randomized trial of radiation therapy with and without CCNU, vincristine, and prednisone. J Neurosurg 72 (4): 572-82, 1990.  [PUBMED Abstract]
13. Strother D, Ashley D, Kellie SJ, et al.: Feasibility of four consecutive high-dose chemotherapy cycles with stem-cell rescue for patients with newly diagnosed medulloblastoma or supratentorial primitive neuroectodermal tumor after craniospinal radiotherapy: results of a collaborative study. J Clin Oncol 19 (10): 2696-704, 2001.  [PUBMED Abstract]
14. Geyer JR, Sposto R, Jennings M, et al.: Multiagent chemotherapy and deferred radiotherapy in infants with malignant brain tumors: a report from the Children's Cancer Group. J Clin Oncol 23 (30): 7621-31, 2005.  [PUBMED Abstract]
15. Duffner PK, Horowitz ME, Krischer JP, et al.: Postoperative chemotherapy and delayed radiation in children less than three years of age with malignant brain tumors. N Engl J Med 328 (24): 1725-31, 1993.  [PUBMED Abstract]
16. Ater JL, van Eys J, Woo SY, et al.: MOPP chemotherapy without irradiation as primary postsurgical therapy for brain tumors in infants and young children. J Neurooncol 32 (3): 243-52, 1997.  [PUBMED Abstract]
17. Grill J, Sainte-Rose C, Jouvet A, et al.: Treatment of medulloblastoma with postoperative chemotherapy alone: an SFOP prospective trial in young children. Lancet Oncol 6 (8): 573-80, 2005.  [PUBMED Abstract]
18. Mulhern RK, Palmer SL, Merchant TE, et al.: Neurocognitive consequences of risk-adapted therapy for childhood medulloblastoma. J Clin Oncol 23 (24): 5511-9, 2005.  [PUBMED Abstract]
19. Chi SN, Gardner SL, Levy AS, et al.: Feasibility and response to induction chemotherapy intensified with high-dose methotrexate for young children with newly diagnosed high-risk disseminated medulloblastoma. J Clin Oncol 22 (24): 4881-7, 2004.  [PUBMED Abstract]
20. Rutkowski S, Bode U, Deinlein F, et al.: Treatment of early childhood medulloblastoma by postoperative chemotherapy alone. N Engl J Med 352 (10): 978-86, 2005.  [PUBMED Abstract]
21. Copeland DR, deMoor C, Moore BD 3rd, et al.: Neurocognitive development of children after a cerebellar tumor in infancy: A longitudinal study. J Clin Oncol 17 (11): 3476-86, 1999.  [PUBMED Abstract]
22. Mulhern RK, Horowitz ME, Kovnar EH, et al.: Neurodevelopmental status of infants and young children treated for brain tumors with preirradiation chemotherapy. J Clin Oncol 7 (11): 1660-6, 1989.  [PUBMED Abstract]

דירוג עבור  Pineoblastoma

הדירוג עבור ילדים עם Pineoblastoma הוא זהה לזה עבור ילדים עם מדולובלסטומה [1]. פיזור בזמן האבחנה מתרחש אצל 10% עד 30% מהמטופלים [1]. בגלל המיקום של הגידול, קיטועים מוחלטים אינם שגרתיים ולרוב המטופלים יש רק ביופסיה או קיטוע של סיכום ביניים לפני הטיפולים שלאחר הניתוח [1, 2]. הפרוגנוזה יותר גרועה עבור מטופלים עם מחלה מפושטת בזמן הדיאגנוזה [1].

1. Jakacki RI, Zeltzer PM, Boyett JM, et al.: Survival and prognostic factors following radiation and/or chemotherapy for primitive neuroectodermal tumors of the pineal region in infants and children: a report of the Childrens Cancer Group. J Clin Oncol 13 (6): 1377-83, 1995.  [PUBMED Abstract]
2. Timmermann B, Kortmann RD, Kühl J, et al.: Role of radiotherapy in the treatment of supratentorial primitive neuroectodermal tumors in childhood: results of the prospective German brain tumor trials HIT 88/89 and 91. J Clin Oncol 20 (3): 842-9, 2002.  [PUBMED Abstract]