תרפיה ביולוגית

1. מהי תרפיה ביולוגית?  

תרפיה ביולוגית (הנקראת לעיתים אימונותרפיה – טיפול חיסוני, ביותרפיה, או תרפיה מתקנת תגובה ביולוגית) הינה תוספת חדשה יחסית למשפחה של טיפולים בסרטן, הכוללת ניתוחים, כימותרפיה וטיפולים בהקרנה.

2. מהי המערכת החיסונית ומהם מרכיביה?

המערכת החיסונית היא רשת סבוכה של תאים ואיברים הפועלים ביחד להגן על הגוף כנגד התקפות מצד פולשים "זרים" או "לא עצמיים". רשת זאת מהווה את אחת ההגנות כנגד זיהומים ומחלות. המערכת החיסונית פועלת נגד מחלות, כולל מחלת הסרטן, במגוון דרכים. לדוגמא, המערכת החיסונית עשויה לזהות את ההבדל שבין תאים בריאים ותאים סרטניים בגוף, ולפעול לחיסול תאים סרטניים. עם זאת, המערכת החיסונית לא תמיד מזהה תאים סרטניים כתאים "זרים". כמו כן, סרטן יכול להתפתח כאשר המערכת החיסונית קורסת או לא פועלת כהלכה. תרפיה ביולוגית מתוכננות לתקן, להמריץ או לשפר את תגובות המערכת החיסונית.

·                 לימפוציטים הם סוג של תאי דם לבנים הנמצאים בדם ובחלקים רבים אחרים של הגוף. סוגים של לימפוציטים כוללים תאי B, תאי T, ותאי הרג טבעיים (Natural Killer cells, ובקיצור תאי NK).

תאי B מתפתחים לתאי פלזמה אשר מייצרים חלבונים הנקראים נוגדנים (antibodies). נוגדנים מזהים חומרים זרים הידועים בשם אנטיגנים ונצמדים אליהם בהתאמה המזכירה מפתח למנעול. כל סוג של תאי B מייצר נוגדן ספציפי, אשר מזהה אנטיגן ספציפי אחד.

תאי Tפועלים בעיקר בייצור חלבונים הנקראים ציטוקינים (cytokines), המאפשרים לתאי המערכת החיסונית להתקשר ביניהם, כולל לימפוקינים (lymphokines), אינטרפרונים (interferons), איטרלויקינים (interleukins), וגורמים מעוררי מושבות (colony-stimulating factors) ובקיצור CSF. מספר תאי T, הנקראים תאי T רעילים לתאים או ציטוטוקסים (cytotoxic), משחררים חלבונים מייצרי נקבוביות המתקיפים ישירות תאים נגועים, זרים או סרטניים. תאי T אחרים, הנקראים תאי T מסייעים (helper T cells), מסדירים את התגובה החיסונית על ידי שחרור ציטוקינים, מה שמאותת למגנים אחרים של המערכת החיסונית.  

תאי  NK מייצרים ציטוקינים חזקים וחלבונים מייצרי נקבוביות הנקשרים אל פולשים זרים, תאים נגועים ותאים בגידולים ומחסלים רבים מהם. שלא כמו תאי T ציטוטוקסים, הם בנויים להתקפה מהירה, במפגש הראשון עם המטרה שלהם.

·                 פגוציטים או תאים זוללים הם תאי דם לבנים היכולים לבלוע ולעכל אורגניזמים מיקרוסקופיים וחלקיקים בתהליך הנקרא פגוציטוסיס. ישנם מספר סוגי פגוציטים, הכוללים מונוציטים, הנמצאים במחזור הדם, ומאקרופאגים, הנמצאים ברקמות בכל חלקי הגוף.

3. מהם משפרי תגובה ביולוגיים, וכיצד הם יכולים לשמש לטיפול בסרטן?  

ניתן לייצר חלק מן הנוגדנים, הציטוקינים וחומרים אחרים במערכת החיסונית במעבדות, לשימוש בטיפול בסרטן. חומרים אלה נקראים משפרי תגובה ביולוגיים (Biological Response Modifiers - BRM). הם משנים את האינטראקציה בין המערכת החיסונית לבין התאים הסרטניים לשם המרצה או שחזור היכולת של הגוף להילחם במחלה. בין ה- BRMs נכללים אינטרפרונים, אינטרלויקינים, CSFs, נוגדנים חד-שבטיים (מונוקלונים), תרכיבי חיסון, ריפוי גנטי וחומרים בלתי ספציפיים לשינוי המערכת החיסונית (nonspecific immunomodulating agents). חוקרים ממשיכים לגלות BRMs חדשים, לחקור כיצד הם פועלים ולפתח דרכים להשתמש בהם בטיפול בסרטן. תרפיה ביולוגית יכולה לשמש:  

• לעצירה, שליטה או דיכוי תהליכים המאפשרים לסרטן לצמוח.

• לאפשר זיהוי טוב יותר של תאי סרטן, ובכך לגרום למערכת החיסונית להרוס אותם ביעילות רבה יותר.

• להמריץ את יכולת ההרס של תאי המערכת החיסונית, כגון תאי T, תאי NK

ומאקרופאגים.

• לשנות את תבניות הצמיחה של תאי סרטן המקדמת התנהגות הדומה לזו של תאים בריאים.

• לעצירה או היפוך מגמה של תהליכים המשנים תאים נורמליים או תאים טרום-סרטניים לתאי סרטן.

• לשיפור יכולת הגוף לתקן או להחליף תאים נורמליים שנפגעו או נהרסו על ידי צורות אחרות של טיפול בסרטן, כמו כימותרפיה או הקרנות.

• למנוע מתאי סרטן להתפשט לחלקים אחרים של הגוף.

חלק מן ה- BRMs מהווים סטנדרט בטיפול בסוגי סרטן מסוימים, ואחרים עדיין נחקרים בניסויים קליניים. BRMs משמשים לבד או בשילוב אחד עם השני. הם משמשים גם בשילוב עם סוגים אחרים של טיפול, כגון הקרנות וכימותרפיה.  

4. מהם אינטרפרונים?  

אינטרפרונים (IFNs) הם סוגים של ציטוקינים הנמצאים באופן טבעי בגוף. הם הציטוקינים הראשונים אשר נוצרו במעבדה על מנת לשמש כ- BRMs. ישנם שלושה סוגים עיקריים של אינטרפרונים – אינטרפרון אלפא, אינטרפרון ביתא, ואינטרפרון גאמא. אינטרפרון אלפא הוא זה בו משתמשים בדרך כלל בטיפול בסרטן.

חוקרים מצאו שאינטרפרונים יכולים לשפר את הדרך בה פועלת המערכת החיסונית של חולה סרטן כנגד התאים הסרטניים. בנוסף לכך, אינטרפרונים יכולים לפעול ישירות נגד תאים סרטניים על ידי האטת קצב הצמיחה שלהם או המרצת ההתפתחות שלהם לתאים בעלי התנהגות נורמלית יותר. חוקרים מאמינים שחלק מהאינטרפרונים עשויים להמריץ תאי NK, תאי T ומאקרופגים, ובכך לשפר את פעולת המערכת החיסונית נגד סרטן.

מנהל המזון והתרופות (FDA) האמריקאי אישר את השימוש באינטרפרון אלפא לטיפול במספר סוגים של סרטן, כולל לוקמיה של תאים שעירים (hairy cell leukemia), מלנומה, לוקמיה מיאלוגנית כרונית (chronic myeloid leukemia), וסרקומה על שם קפושי הקשורה באיידס. מחקרים הראו שאינטרפרון אלפא יכול להיות יעיל בטיפול בסוגי סרטן אחרים כגון סרטן בכליה ולימפומה שאינה הודג'קין. חוקרים בודקים שילוב של אינטרפרון אלפא ו- BRMs אחרים או כימותרפיה בניסויים קליניים לטיפול במספר סוגים של סרטן.   

5. מהם אינטרלויקינים?  

כמו אינטרפרונים, אינטרלויקינים (ILs) הם ציטוקינים הנמצאים באופן טבעי בגוף וניתן לייצרם במעבדה. זוהו אינטרלויקינים רבים: אינטרלויקין-2 (IL-2 או אלדסלויקין) הוא הנחקר ביותר בטיפול בסרטן. IL-2 ממריץ את הצמיחה והפעילות של תאי חיסון רבים, כגון לימפוציטים, אשר יכולים להרוס תאים סרטניים. ה- FDA אישר את IL-2 לטיפול בסרטן כליה מתסטטי ובמלנומה מתסטטית.   

חוקרים ממשיכים ללמוד את היתרונות של אינטרלויקנים בטיפול במספר סוגי סרטן אחרים, כולל לוקמיה, לימפומה, וכן סרטן המוח,  סרטן המעי הגס, סרטן השחלה, סרטן השד וסרטן הפרוסטטה.

6. מהם גורמי גידול במושבות (colony-stimulating factors ) CSF?

גורמי גידול במושבות (CSFs) אינם משפיעים בדרך כלל על תאים סרטניים. הם מעודדים תאי גזע ממוח העצם להתחלק ולהתפתח לתאי דם לבנים, טסיות דם ותאי דם אדומים. מוח העצם הוא קריטי למערכת החיסונית מאחר והוא המקור לכל תאי הדם.

המרצת המערכת החיסונית על ידי CSFs יכולה להועיל לחולים העוברים טיפולים נגד סרטן. מכיוון שתרופות נגד סרטן יכולות לגרום נזק ליכולת הייצור של תאי דם לבנים, אדומים וטסיות דם, חולים המקבלים תרופות אלו הם בסיכון גבוה לפתח זיהומים, להפוך להיות אנמיים ולדמם ביתר קלות. על ידי שימוש ב- CSFs להמרצת ייצור תאי דם, רופאים יכולים להגביר את המינון של תרופות נגד סרטן ללא הגדלת הסיכון של זיהומים או להצטרך לעירוי של מוצרי דם. כתוצאה מכך, חוקרים מצאו CSFs יעילים במיוחד בשילוב עם כימותרפיה במינון גבוה.

• G-CSF (filgrastim) ו- GM-CSF (sargramostim) יכולים להגביר את מספר תאי הדם הלבנים, וכך להפחית את הסיכון של זיהומים בחולים המקבלים כימותרפיה. הם יכולים גם להמריץ את ייצור תאי הגזע כהכנה להשתלת תאי גזע או מוח עצם.

• אריתרופרוטאין (אפוטאין) (Erythroprotein)  יכול להגדיל את כמות כדוריות הדם האדומות ולהפחית את הצורך בעירוי בחולים העוברים טיפולי כימותרפיה.

• אינטרלויקין-11 (אופרלווקין) (Interleukin-11) מסייע לגוף לייצר טסיות דם ויכול להפחית את הצורך בעירוי טסיות בחולים העוברים טיפולי כימותרפיה.

חוקרים בודקים CSFs בניסויים קליניים לטיפול במגוון רחב של סוגי סרטן, כולל לימפומה, לוקמיה, מיאלומה נפוצה, מלנומה וכן סרטן המוח, הריאה, הוושט, השד, הרחם, השחלה, הפרוסטטה, הכליה, המעי ופי הטבעת.

7. מהם נוגדנים חד שבטיים (monoclonal antibodies)?

חוקרים בודקים את היעילות של נוגדנים מסוימים המיוצרים במעבדה, הנקראים נוגדנים חד שבטיים (MOABs). נוגדנים אלה מיוצרים על ידי סוג אחד של תא והם ספציפיים לנוגדן מסוים. חוקרים בודקים דרכים לייצר MOABs ספציפי לנוגדנים הנמצאים על פני השטח של תאי סרטן שונים.

לשם יצירת MOABs, החוקרים קודם כל מזריקים תאים סרטניים אנושיים בעכברים. בתגובה, המערכת החיסונית של העכבר מייצרת נוגדנים כנגד תאי הסרטן הללו. החוקרים מסירים את תאי הפלזמה של העכבר המייצרים נוגדנים, וממזגים אותם עם תאים המיוצרים במעבדה ליצירת תאים היברידיים הנקראים היברידומה (hybridomas), היכולים לייצר כמויות גדולות של MOABs, באופן אינסופי.

MOABs יכולים לשמש בטיפול בסרטן במספר דרכים:

• MOABs המגיבים לסוגים מסוימים של סרטן יכולים לשפר את התגובה החיסונית של החולה לסרטן.

• הם יכולים לעבור "תכנות" לפעולה כנגד גורמים מסוימים ולשבש בכך את הצמיחה של תאים סרטניים.

• הם יכולים להיצמד לתרופות אנטי-סרטניות, רדיו-איזוטופים (חלקיקים רדיואקטיביים), BRMs אחרים או רעלנים אחרים. כאשר הנוגדנים נצמדים לתאי סרטן, הם משגרים רעלים אלה ישירות לגידול, ומסייעים להרס הגידול.    

MOABs הנושאים רדיואיזוטופים יכולים להיות יעילים גם באבחון סוגי סרטן מסוימים, כגון סרטן המעי הגס, השחלה והפרוסטטה.

ריטוקסאן (Rituxan) והרצפטין (Herceptin) הם דוגמאות ל- MOABs שאושרו על ידי ה- FDA. ריטוקסאן משמש לטיפול בלימפומה שאינה הודג'קין. הרצפטין משמש לסרטן שד מתסטטי בחולים עם גידולים המייצרים כמויות גדולות של חלבון הנקרא HER-2.

חיסונים נגד סרטן הם צורה אחרת של תרפיה ביולוגית הנחקרת כעת. חיסונים כנגד מחלות מדבקות, כגון חצבת, חזרת וטטנוס, מוזרקים לפני שהמחלה מתפתחת. חיסונים אלה הם יעילים שכן הם חושפים את תאי המערכת החיסונית לצורות מוחלשות של נוגדנים הנמצאים על פני השטח של הגורם המדבק. חשיפה זאת גורמת למערכת החיסונית להגביר את ייצור תאי הפלזמה המייצרים נוגדנים ספציפיים לגורם המדבק. המערכת החיסונית גם מגבירה את ייצורם של תאי T אשר מזהים את הגורם המדבק. תאים אלה של המערכת החיסונית זוכרים את החשיפה, כך שבפעם הבאה שהגורם נכנס לגוף, המערכת החיסונית כבר מוכנה להגיב ולעצור את הזיהום.

חוקרים מפתחים חיסונים העשויים לעודד את המערכת החיסונית של החולים לזהות תאים סרטניים. חיסונים נגד סרטן מתוכננים לטפל בסרטן קיים (חיסונים תרפויטיים) או למנוע התפתחות סרטן (חיסונים מונעים). חיסונים תרפויטיים מוזרקים לאדם אחרי שאובחן אצלו סרטן. חיסונים אלה יכולים לעצור את הצמיחה של גידולים קיימים, למנוע מהסרטן לחזור, או להרוס תאים סרטניים שלא נפגעו על ידי טיפולים קודמים. חיסונים נגד סרטן הניתנים כאשר הגידול הוא קטן יכולים לעקור את הסרטן מן השורש. מצד שני, חיסונים מונעים ניתנים לאנשים בריאים לפני התפתחות סרטן. חיסונים אלה מתוכננים להמריץ את המערכת החיסונית לתקוף וירוסים אשר יכולים לגרום לסרטן. על ידי כך הרופאים מקווים למנוע התפתחותם של סוגי סרטן מסוימים.

מחקרים קליניים מוקדמים בחיסונים נגד סרטן נערכו בחולים עם מלנומה. חיסונים תרפויטיים נבדקים גם בטיפול בסוגים רבים אחרים של סרטן, כולל לימפומה, לוקמיה, וסרטן המוח, השד, הריאה, הכליה, השחלה, הפרוסטטה, הלבלב, המעי והכבד. חוקרים בודקים גם חיסונים מונעים לסרטן צוואר הרחם והכבד. זאת ועוד, חוקרים בודקים גם דרכים בהם ניתן להשתמש בחיסונים נגד סרטן בשילוב עם BRMs נוספים.  

8. מהו ריפוי גנטי?  

ריפוי גנטי הינו טיפול ניסויי שבו מחדירים חומר גנטי לתאי החולה על מנת ללחום במחלה. החוקרים בודקים שיטות לריפוי גנטי היכולות לשפר את תגובת המערכת החיסונית לסרטן. לדוגמא, גן יכול להיות מוחדר לתא חיסון לשיפור יכולתו לזהות ולתקוף תאי סרטן. בגישה אחרת, חוקרים מזריקים תאי סרטן עם גנים הגורמים לתאי הסרטן לייצר ציטוקינים ולהמריץ את המערכת החיסונית. מספר מחקרים קליניים בודקים כעת את נושא הריפוי הגנטי והיישום האפשרי שלו לתרפיה ביולוגית של סרטן.  

9. מהם גורמים בלתי ספציפיים לשינוי המערכת החיסונית (nonspecific immunomodulating agents)?  

גורמים בלתי ספציפיים לשינוי המערכת החיסונית הם חומרים הממריצים או מגבירים בעקיפין את המערכת החיסונית. לעיתים קרובות, גורמים אלה מכוונים לתאים ספציפיים של המערכת החיסונית ויוצרים תגובות משניות כגון ייצור מוגבר של ציטוקינים ואימונולוגלובינים. שני גורמים כאלה המשמשים לטיפול בסרטן הם BCG (bacillus Calmette-Guerin) ו- לוומיסול (levamisole). 

BCG, אשר שימש באופן נרחב לחיסון נגד שחפת, משמש בטיפול בסרטן שלפוחית שתן שטחי, לאחר ניתוח. BCG יכול לעבוד על ידי יצירת תגובה דלקתית ולעיתים תגובה חיסונית. תמיסת BCG מוחדרת בהדרגה לשלפוחית ונשארת שם למשך שעתיים לפני שהחולה מורשה להתרוקן. טיפול זה מבוצע בדרך כלל פעם בשבוע למשך שישה שבועות.

לוומיסול  משמש לעיתים ביחד עם כימותרפית פלואורורסיל (5-FU) לטיפול בסרטן המעי הגס דרגה III (Dukes’ C) לאחר ניתוח. לוומיסול יכול לפעול לשחזור פעילות חיסונית מוחלשת. 

10. האם יש לתרפיה ביולוגית תופעות לוואי?  

כמו בצורות אחרות של טיפול בסרטן, תרפיה ביולוגית עשויה לגרום למספר תופעות לוואי, היכולות להיות שונות מגורם לגורם ומחולה לחולה. פריחה ונפיחות יכולים להתפתח במקום בו ה- BRM הוזרק. מספר סוגי BRM, כגון אינטרפרונים ואינטרלויקינים יכולים לגרום לתסמינים הדומים לשפעת, כולל חום, צמרמורות, בחילות, הקאות ואובדן תיאבון. עייפות רבה היא תופעת לוואי שכיחה של מספר BRMs. גם לחץ הדם יכול להיות מושפע. תופעות הלוואי של IL-2 יכולות להיות חמורות, מה שתלוי במינון, וחולים המקבלים מינון גבוה חייבים להיות בהשגחה. תופעות לוואי של CSFs יכולים לכלול כאבים בעצמות, עייפות, חום ואובדן תיאבון. תופעות הלוואי של MOABs הן שונות, ויכולות לכלול תגובות אלרגיות חזקות. חיסונים נגד סרטן יכולים לגרום לכאבים בשרירים ולחום. 

באדיבות National Cancer Institute