טיפול גנטי במחלת הסרטן

1.      מהם גנים?

הגנים ממוקמים על הכרומוזומים בתוך התאים והם מורכבים מחומצה דאוקסיריבונוקלאית (DNA), שהיא סוג של מולקולה ביולוגית. לבני אדם יש בין 30,000 ל- 40,000 גנים. הגנים מעבירים את ההוראות המאפשרות לתאים ליצור חלבונים ספציפיים, כגון אנזימים. 

כדי ליצור חלבונים, תא צריך קודם כל להעתיק את המידע השמור בגן אל סוג אחר של מולקולה ביולוגית הנקראת חומצה ריבונוקלאית (RNA). לאחר מכן המנגנון המסנתז חלבונים של התא מפעמח את המידע ב- RNA כדי לייצר חלבונים ספציפיים. רק גנים מסויימים בתוך תא הם פעילים בכל רגע נתון. ככל שהתאים מתבגרים הרבה גנים הופכים להיות לא פעילים באופן קבוע. התבנית של גנים פעילים ולא פעילים בתא וההרכב החלבוני כתוצאה מכך קובעים איזה סוג תא זה ומה הוא יכול ולא יכול לעשות. פגמים בגנים יכולים להוביל למחלות.

2. מה זה ריפוי גנטי?

התקדמות בהבנה ובמניפולציה של גנים הניחו את היסוד עבור מדענים לשינוי החומר הגנטי של בני אדם כדי להלחם נגד מחלות או כדי למנוע אותן. ריפוי גנטי הוא טיפול ניסיוני שקשור בהכנסת חומר גנטי (DNA או RNA) לתוך התאים כדי להילחם במחלות. ריפוי גנטי נחקר בניסויים קליניים עבור סוגים שונים רבים של סרטן ועבור מחלות אחרות. ריפוי גנטי לא קיים כרגע מחוץ לניסויים קליניים.

3.      כיצד ריפוי גנטי נחקר בטיפול בסרטן?

חוקרים בוחנים דרכים שונות לטפל בסרטן בעזרת ריפוי גנטי. חלק מהגישות מכוונות לתאים בריאים כדי להגביר את היכולת שלהם להילחם בסרטן. גישות אחרות מכוונות לתאי סרטן כדי להרוס אותם או למנוע את התפתחות שלהם. חלק מטכניקות הריפוי הגנטי הנחקרות מתוארות להלן:

א.      בגישה אחת, החוקרים החליפו גנים חסרים או גנים שהשתנו, בגנים בריאים. בגלל שחלק מהגנים            החסרים או המשתנים  עלולים לגרום לסרטן, החלפת עותקים "עובדים" של הגנים האלה יכולה לעזור לטפל בסרטן.

ב.      חוקרים גם בודקים דרכים לשפר את התגובות החיסוניות של חולים לסרטן. בגישה זו משתמשים בריפוי גנטי כדי לגרות את היכולת הטבעית של הגוף לתקוף תאי סרטן. בשיטה אחת הנבדקת, החוקרים לוקחים דגימת דם קטנה מחולה ומכניסים גנים שיגרמו לכל תא ליצור חלבון הנקרא קולטן תא T (TCR). הגנים מועברים לתוך תאי הדם הלבנים של החולה (שנקראים לימפטציטים T) ואז מוחזרים לחולה.

ג.       בתוך הגוף תאי הדם הלבנים מפיקים TCR שמתחברים למשטח החיצוני של תאי הדם הלבנים. ה- TCR מזהים אז ומתחברים אל מולקולות מסויימות הנמצאות על פני השטח של תאי הגידול. לבסוף ה- TCR מפעילים את תאי הדם הלבנים לתקוף ולהרוג את תאי הגידול.

ד.      מדענים חוקרים את ההכנסה של גנים לתוך תאי סרטן כדי להפוך אותם ליותר רגישים לכימותרפיה, טיפולים בקרינה או טיפולים אחרים. במחקרים אחרים החוקרים מסירים מהגוף תאי גזע בריאים היוצרים דם, מכניסים גן שהופך את התאים האלה ליותר חסינים לתופעות הלוואי של מינונים גבוהים של תרופות נגד סרטן, ואז מזריקים את התאים בחזרה אל החולה. 

ה.     בגישה אחרת, חוקרים מכניסים "גנים של התאבדות" לתוך תאי הסרטן של המטופל. לאחר מכן נותנים למטופל pro-drug (סוג לא פעיל של תרופה רעלית). ה- pro-drug מופעל בתאי הסרטן המכילים את "גנים של התאבדות" האלה, שמובילים להרס של תאי הסרטן האלה.

ו.         מחקרים אחרים מתרכזים בשימוש בריפוי גנטי כדי למנוע מתאי סרטן לפתח כלי דם חדשים (אנגיוגנזה).

4. כיצד הגנים מועברים לתוך התאים כדי שהריפוי הגנטי יוכל להתרחש?

באופן כללי, אי אפשר להכניס גן ישירות לתוך תא של אדם. הוא חייב להיות מוכנס לתוך התא בעזרת מוביל, או "וקטור". הוקטורים שבדרך כלל משתמשים בהם בריפוי גנטי הם וירוסים. לוירוסים יש יכולת ייחודית לזהות תאים מסויימים ולהכניס אליהם חומר גנטי. 

בחלק מהניסויים הקליניים בריפוי גנטי מוציאים תאים מהדם או ממוח העצמות של המטופל ומגדלים אותם במעבדה. התאים חשופים לוירוס המוביל את הגן הרצוי. הוירוס נכנס לתאים ומכניס את הגנים הרצויים ל- DNA של התאים. התאים גדלים במעבדה ואז מוחזרים למטופל בעזרת זריקה לתוך הוריד. סוג זה של ריפוי גנטי נקרא ex vivo מפני שהתאים גדלים מחוץ לגוף. הגן מועבר לתוך התאים של המטופל בזמן שהתאים נמצאים מחוץ לגוף של המטופל.

במחקרים אחרים משתמשים בוקטורים (בדרך כלל וירוסים) או ליפוזומים (חומר שומן) כדי להעביר את הגן הרצוי לתאים בגוף של המטופל. סוג זה של ריפוי גנטי נקרא in vivo מפני שהגן מועבר לתוך התאים בתוך הגוף של המטופל.

5.      באילו סוגים של וירוסים משתמשים בריפוי גנטי, וכיצד ניתן להשתמש בהם בצורה בטוחה?

הרבה מחקרים קליניים בריפוי גנטי מסתמכים על רטרווירוסים כדי להעביר את הגן הרצוי. וירוסים אחרים שמשתמשים בהם כווקטורים כוללים אדנו-וירוסים, וירוסים הקשורים לאדנו, lentivirus, poxvirus, ווירוסי הרפס. וירוסים אלה שונים אחד מהשני ברמת היכולת שלהם להעביר גנים לתאים שהם מזהים ושהם מצליחים להדביק, ובעובדה האם הם משנים את ה- DNA של התא באופן קבוע או זמני. לכן חוקרים יכולים להשתמש בווקטורים שונים, תלוי בתכונות הספציפיות ובדרישות המחקר.

מדענים משנים את הוירוסים בהם משתמשים בריפוי גנטי כדי להפוך אותם ליותר בטוחים עבור בני אדם וכדי להעלות את היכולת שלהם להעביר גנים ספציפיים לתאים של המטופל. תלוי מה הסוג של הוירוס והמטרות של המחקר, המדענים יכולים להשבית חלק מהגנים בוירוסים כדי למנוע את התרבותם או הפצת מחלות. חוקרים יכולים גם לשנות את הוירוס כדי שהוא יזוהה בצורה טובה יותר וייכנס לתא היעד.

6.      מהם הסכנות הקשורות לניסויים העכשוויים בריפוי גנטי?

וירוסים יכולים בדרך כלל להדביק יותר מסוג אחד של תאים. לכן כאשר משתמשים בווקטורים הויראליים כדי להעביר את הגנים לתוך הגוף הם עלולים להדביק גם תאים בריאים ולא רק את התאים הסרטניים.   סכנה אחרת היא שהגן החדש ייכנס למיקום הלא נכון ב- DNA, ויתכן ויגרום למוטציות מזיקות ב- DNA או אפילו לסרטן.

בנוסף, כאשר משתמשים בוירוסים או ליפוזומים כדי להעביר DNA לתאים בתוך גוף המטופל, יש סיכוי קטן שה- DNA הזה ייכנס בטעות לתאי הרבייה של המטופל. אם זה קורה, זה יכול לגרום לשינויים שיכולים לעבור הלאה אם למטופל יהיו ילדים לאחר הטיפול.

דאגות אחרות כוללות את האפשרות שגנים מועברים "יועברו יותר מדי" ויפיקו יותר מדי מהחלבון החסר ברמה שיכולה להיות מסוכנת; שהווקטור הויראלי יגרום לדלקת או לתגובה חיסונית; ושהוירוס יועבר מהמטופל לאנשים אחרים או לסביבה. מדענים משתמשים במחקרים על בעלי חיים ובאמצעי זהירות אחרים כדי לזהות ולהמנע מהסיכונים האלה לפני שמתחילים את הניסויים הקליניים האלה על בני אדם.

7.      עם אילו בעיות עיקריות מדענים צריכים להתמודד לפני שריפוי גנטי יהפוך לטכניקה נפוצה לטיפול במחלות?

מדענים צריכים לזהות דרכים יותר אפקטיביות להעביר גנים לגוף. כדי לרפא סרטן ומחלות אחרות בצורה אפקטיבית בעזרת ריפוי גנטי, מדענים חייבים לפתח וקטורים שניתן להזריק לתוך הגוף של המטופל ולהתמקד ספציפית על תאי היעד הממוקמים בכל הגוף. עבודה נוספת נדרשת כדי לוודא שהווקטורים יכניסו בהצלחה את הגנים הרצויים לתוך כל אחד מתאי היעד האלה.

המדענים גם צריכים להצליח להעביר גנים בעקביות למיקום מדוייק ב- DNA של המטופל, ולוודא שהגנים המושתלים נשלטים בדיוק על ידי האותות הפיזיולוגיים הנורמליים של הגוף.

למרות שמדענים עובדים קשה כדי להתגבר על הבעיות האלה, בלתי אפשרי לחזות מתי יהיו להם פתרונות אפקטיביים.

8.       המחלה הראשונה שאישרו עבורה טיפול בריפוי גנטי היתה פגם באנזים אדנוזין דאמינז (  ADA). מהי המחלה הזו ומדוע היא נבחרה?

מחסור ב- ADA היא מחלה גנטית נדירה. גן ה- ADA הנורמלי מייצר אנזים הנקרא אדנוזין דאמינז, שהוא חיוני למערכת החיסונית של הגוף. למטופלים הלוקים במחסור ב- ADA אין גנים נורמלים של ADA והם לא מייצרים אנזימי ADA תפקודיים. ילדים בעלי מחסור ב- ADA נולדים עם כשל חיסוני חמור והם מועדים לזיהומים רציניים חוזרים ונשנים שעלולים להיות מסכני חיים. למרות שניתן לטפל במחסור ב- ADA בעזרת תרופה הנקראת PEG-ADA, התרופה היא מאוד יקרה וצריכים לקחת אותה כל החיים בעזרת זריקה לוריד.

א.      המחלה נגרמת על ידי פגם בגן יחיד, עובדה שמעלה את הסיכוי שהריפוי הגנטי יהיה מוצלח.

ב.      הגן מווסת בצורה פשוטה אשר "תמיד פועלת", בשונה מהרבה גנים אחרים שקשה לווסת אותם.

ג.   כמות ה-  ADA  לא צריכה להיות מווסתת באופן מדוייק. ידוע שאפילו כמויות קטנות של האנזים יכולות להועיל, וכמויות גדולות יותר גם יכולות להתקבל בצורה טובה. 

9.      כיצד ניסויים בריפוי גנטי מקבלים אישור?

ניסוי מוצע בריפוי גנטי, או פרוטוקול, חייב להיות מאושר על ידי לפחות שתי ועדות במוסדות מדעיים. פרוטוקולים של ריפוי גנטי חייבים גם לעבור אישור של מנהל המזון והתרופות האמריקאי (ה- FDA), שמסדירים את כל מוצרי הריפוי הגנטי. בנוסף, ניסויים הממומנים על ידי המכונים הלאומיים לבריאות (NIH) חייבים להירשם דרך הועדה המייצגת ל- DNA משוחלף של ה- NIH (RAC). ה- NIH, הכולל 27 מוסדות ומרכזים, הוא נקודת המוקד הפדרלית עבור מחקר ביו-רפואי בארה"ב.

מדוע קיימים כל כך הרבה שלבים בתהליך הזה?

כל המחקרים הקשורים בבני אדם חייבים להיבדק בזהירות רבה. ריפוי גנטי, באופן מיוחד, הוא בפוטנציאל טכניקה בת עוצמה מאוד גבוהה, היא יחסית חדשה, ועלולות להיות לה השלכות רציניות. זה מה שגורם לכך שיינקטו באמצעי זהירות מיוחדים בקשר לריפוי גנטי.

בגדול, הסוגיות הן דומות לאלה שמתמודדים איתם כאשר מפתחים טכנולוגיה חדשה. טכנולוגיות חדשות יכולות להוביל להרבה טוב, אך הן גם יכולות לגרום לנזק רב אם מיישמים אותן בצורה הלא נכונה.

ריפוי גנטי כרגע מתמקד על תיקון פגמים גנטיים וריפוי מחלות מסכנות חיים, וישנן רגולציות כדי לנהל מחקרים מסוג זה. אך בעתיד כשהטכניקות של ריפוי גנטי יהפכו ליותר פשוטות ונגישות, החברה תצטרך להתמודד עם שאלות יותר מורכבות.

אחת משאלות אלה קשורה לאפשרות של שינוי גנטי של ביציות או זרע אנושי, תאי הרבייה שמעבירים גנים לדורות הבאים. (בגלל שלתאי הרבייה קוראים גם תאי נבט (germ cells), סוג כזה של ריפוי גנטי נקרא גםgerm line therapy). שאלה נוספת קשורה לפוטנציאל עבור הגברת היכולות האנושיות – למשל, שיפור הזיכרון והאינטליגנציה – על ידי התערבות גנטית. למרות שגם לריפוי גנטי של germ line וגם להגברת יכולות גנטית יש פוטנציאל לגרום לתועלת, בעיות אפשריות בתהליכים האלה מדאיגות מדענים רבים. ריפוי גנטי germ line ישנה לתמיד את ההרכב הגנטי של הצאצאים של המטופל. לכן, מאגר הגנים האנושי יושפע לתמיד. למרות שהשינויים האלו כפי הנראה יהיו לטובה, לטעויות בטכנולוגיה או בשיפוט יכולות להיות השלכות מרחיקות לכת. ה- NIH לא מאשר ריפוי גנטי germ line בבני אדם.

באשר להגברת יכולות גנטית, יש דאגה שמניפולמיה כזאת תהפוך למותרות הזמינות רק לעשירים ולבעלי הכוח. יש הדואגים גם ששימוש רחב של הטכנולוגיה הזאת יוביל להגדרות חדשות של "נורמלי" וישללו בני אדם שיש להם, למשל, אינטליגנציה ממוצעת. כמו כן, בצדק או שלא בצדק, אנשים מסויימים קושרים בין כל מניפולציה גנטית לשימושים לרעה ברעיון של "השבחת הגזע" בעבר, או המחקר של שיטות לשפר את התכונות הגנטיות דרך רבייה סלקטיבית.

באדיבות National Cancer Institute